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英夫利西单抗上市

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发表于 2008-4-19 14:25:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,以对称地累及关节滑膜、造成关节炎症、破坏,最终导致残疾为主要临床特点。在过去的80年间,RA的治疗进展缓慢。自20世纪30年代出现第一个治疗RA药物——金制剂以来,平均每十年才有一种新的药物出现,远远落后于其他疾病领域的进展。被称为RA病情改善药物的甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶、羟基氯喹等也只是在80年代才被广泛用于治疗RA,其中MTX是国际上公认为治疗RA疗效最好且安全的首选病情改善药物。



     虽然这些药物在控制RA患者的炎症和疾病进展上功不可没,但这些药物起效慢、毒副作用较多,有近15%的患者因MTX的不良反应而停用,能坚持服用MTX达5年的患者不足60%,就是不良反应较小的羟基氯喹,能连续服用5年者也不足30%。更重要的是对RA的长期临床观察发现,即使连续使用传统药物治疗5-10年,虽然疾病的活动指标能够得到改善,但关节破坏仍然进展。直到1998年全球第一个治疗RA的生物制剂——英夫利西单抗(类克)的诞生,RA的治疗才有了突破性的进展。



     近15年来的基础研究发现,RA在本质上是一种致炎症的细胞因子产生过多而引起的疾病,其中起关键作用的是抗肿瘤坏死因子α(TNFα),抑制TNFα可以起到控制炎症、阻断病情进展的作用。类克是人鼠嵌合的抗TNFα单克隆抗体,一个类克分子可以与TNFα的单体、二聚体和三聚体结合,中和TNFα的效率高,因此它的抗炎作用强,疗效持久。



     一系列的临床试验对类克的临床疗效和安全性进行了研究。ATTRACT是一项国际多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究,共有428例患者参加,在使用类克的同时合并使用MTX;治疗30周后50%的患者可以达到ACR20,几乎所有患者在治疗54周后X线改良Sharp评分基本无恶化,近15%的患者的X-线较治疗前有好转;同时这些患者的HAQ和SF-36评分都有显著改善。



     ASPIRE是一项旨在比较MTX联合类克与单用MTX治疗发病在3年以内的活动期RA患者的疗效的研究。1004例患者治疗54周后,其中40%的使用MTX联合类克治疗者达到ACR20,而单用MTX组仅有26%的患者达到此标准;治疗54周时,单用MTX组患者的X-线改良Sharp评分显示关节破坏持续进展,而联合治疗组则病变基本没有进展;治疗54周时,联合治疗组的HAQ评分改善情况也明显优于单用MTX组。该研究结果表明,早期MTX联合使用类克可以阻断RA病情进展,改变RA疾病的病程。此外,为期4年的BEST研究还显示,平均使用类克1年左右,51%的患者可以停用类克,17%的患者可以停用所有抗RA药物而病情仍处于缓解状态3年,也进一步说明MTX联合类克治疗可以起到诱导RA病情缓解、逆转病情进展的作用。



     目前用于治疗RA的生物制剂有三种:英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗,在临床治疗中发现,一些患者最初使用这些药物治疗是有效的,但在治疗一段时间后会出现疗效消失,称为“继发治疗失败”,出现这种现象的原因目前还不清楚。临床发现对一种抗TNFα治疗无效的患者在更换为另一种后,仍然会有效。OPPOSITE是目前唯一的一项随机开放对比临床试验,观察依那西普继发治疗失败的RA患者更换为类克后的临床疗效。这些患者在更换为类克注射3次后,随访1年X-线改良Sharp评分进展就可以降低50%,注射类克30周后,一年的X-线进展率几乎为0。该研究结果显示,依那西普治疗失败的患者在改为类克联合MTX治疗后,仍然能够获益。



     类克具有良好的安全性。截至2007年2月,全球已有92.5万患者使用过类克。对于临床医生来说,使用这类生物制剂最担忧的是结核感染,从全球使用类克的情况发现,抗TNFα制剂确实可以增加结核复燃的危险,尤其在一些结核高发地区,但在使用前进行结核感染的筛选则可以大大降低结核的发生率。从类克上市后的监测资料来看,注射类克输液反应的发生率大约在2%左右,而且通常较轻,即使发生急性输液反应,采取相应的治疗措施后都会得到很好的控制。与其他抗TNFα生物制剂一样,类克也会出现轻度感染、败血症、血液系统不良反应和肝毒性等不良反应,但发生率较低,严格的临床监测可以降低这些不良反应的发生。



     总之,类克是RA治疗史上的一个里程碑,具有划时代意义,它不仅可以快速诱导RA缓解,还能阻断疾病的进展,起到改变RA病程的作用,在RA早期与MTX联合应用,可以避免出现RA的关节破坏。类克的出现,无疑为广大RA患者带来了福音。




     虽然这些药物在控制RA患者的炎症和疾病进展上功不可没,但这些药物起效慢、毒副作用较多,有近15%的患者因MTX的不良反应而停用,能坚持服用MTX达5年的患者不足60%,就是不良反应较小的羟基氯喹,能连续服用5年者也不足30%。更重要的是对RA的长期临床观察发现,即使连续使用传统药物治疗5-10年,虽然疾病的活动指标能够得到改善,但关节破坏仍然进展。直到1998年全球第一个治疗RA的生物制剂——英夫利西单抗(类克)的诞生,RA的治疗才有了突破性的进展。



     近15年来的基础研究发现,RA在本质上是一种致炎症的细胞因子产生过多而引起的疾病,其中起关键作用的是抗肿瘤坏死因子α(TNFα),抑制TNFα可以起到控制炎症、阻断病情进展的作用。类克是人鼠嵌合的抗TNFα单克隆抗体,一个类克分子可以与TNFα的单体、二聚体和三聚体结合,中和TNFα的效率高,因此它的抗炎作用强,疗效持久。



     一系列的临床试验对类克的临床疗效和安全性进行了研究。ATTRACT是一项国际多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究,共有428例患者参加,在使用类克的同时合并使用MTX;治疗30周后50%的患者可以达到ACR20,几乎所有患者在治疗54周后X线改良Sharp评分基本无恶化,近15%的患者的X-线较治疗前有好转;同时这些患者的HAQ和SF-36评分都有显著改善。



     ASPIRE是一项旨在比较MTX联合类克与单用MTX治疗发病在3年以内的活动期RA患者的疗效的研究。1004例患者治疗54周后,其中40%的使用MTX联合类克治疗者达到ACR20,而单用MTX组仅有26%的患者达到此标准;治疗54周时,单用MTX组患者的X-线改良Sharp评分显示关节破坏持续进展,而联合治疗组则病变基本没有进展;治疗54周时,联合治疗组的HAQ评分改善情况也明显优于单用MTX组。该研究结果表明,早期MTX联合使用类克可以阻断RA病情进展,改变RA疾病的病程。此外,为期4年的BEST研究还显示,平均使用类克1年左右,51%的患者可以停用类克,17%的患者可以停用所有抗RA药物而病情仍处于缓解状态3年,也进一步说明MTX联合类克治疗可以起到诱导RA病情缓解、逆转病情进展的作用。



     目前用于治疗RA的生物制剂有三种:英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗,在临床治疗中发现,一些患者最初使用这些药物治疗是有效的,但在治疗一段时间后会出现疗效消失,称为“继发治疗失败”,出现这种现象的原因目前还不清楚。临床发现对一种抗TNFα治疗无效的患者在更换为另一种后,仍然会有效。OPPOSITE是目前唯一的一项随机开放对比临床试验,观察依那西普继发治疗失败的RA患者更换为类克后的临床疗效。这些患者在更换为类克注射3次后,随访1年X-线改良Sharp评分进展就可以降低50%,注射类克30周后,一年的X-线进展率几乎为0。该研究结果显示,依那西普治疗失败的患者在改为类克联合MTX治疗后,仍然能够获益。



     类克具有良好的安全性。截至2007年2月,全球已有92.5万患者使用过类克。对于临床医生来说,使用这类生物制剂最担忧的是结核感染,从全球使用类克的情况发现,抗TNFα制剂确实可以增加结核复燃的危险,尤其在一些结核高发地区,但在使用前进行结核感染的筛选则可以大大降低结核的发生率。从类克上市后的监测资料来看,注射类克输液反应的发生率大约在2%左右,而且通常较轻,即使发生急性输液反应,采取相应的治疗措施后都会得到很好的控制。与其他抗TNFα生物制剂一样,类克也会出现轻度感染、败血症、血液系统不良反应和肝毒性等不良反应,但发生率较低,严格的临床监测可以降低这些不良反应的发生。



     总之,类克是RA治疗史上的一个里程碑,具有划时代意义,它不仅可以快速诱导RA缓解,还能阻断疾病的进展,起到改变RA病程的作用,在RA早期与MTX联合应用,可以避免出现RA的关节破坏。类克的出现,无疑为广大RA患者带来了福音。
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