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新一代MRSA感染治疗药物利奈唑胺(斯沃)隆重上市

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发表于 2008-4-19 14:25:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
按: 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)正在全球蔓延,其感染率和死亡率不断攀升,严重威胁着人类健康。传统治疗药物对此已经束手无策,新一代■唑烷酮类药物——利奈唑胺(斯沃?誖)的问世为对抗MRSA感染带来了新希望。近日,斯沃在我国北京、上海和广州三地共同上市,来自全国的1000多名专家和医师参加了斯沃上市会。会上,英国利兹总医院Mark Harvey Wilcox教授以及多名我国知名专家分别用精彩的演讲诠释了斯沃全新突破、超越传统、有效抗击MRSA感染的独特疗效。

    MRSA感染率居高不下,所致死亡率不断增高

      2004年美国院内感染监测系统(NNIS)报告,ICU患者中MRSA感染者占院内金黄色葡萄球菌感染者的63.3%。近年来,我国MRSA临床分离率也呈显著增高趋势,2005年中国细菌耐药监测网细菌耐药监测项目显示,在金葡菌感染中,MRSA分离率占69.2%。

      MRSA感染将增加患者死亡率,延长住院时间,增加住院费用。2003年Cosgrove SE等综合分析既往30多项研究证实,与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染相比,MRSA感染与死亡率增高显著相关,患者病死率是MSSA感染者的20倍。

    抗感染治疗选择适当的初始抗生素很重要,传统糖肽类治疗MRSA感染存在一定局限性

      临床医生应根据病原体及其耐药情况选择不同抗生素起始治疗,如起始治疗不正确将影响患者预后。研究显示,在呼吸机相关肺炎(VAP)患者中,起始治疗正确的患者病死率为33.3%,如不正确病死率则升至60.8%。2005年美国胸科学会(ATS)/美国感染疾病学会(IDSA)指南提出,首选适当的初始抗生素治疗对院内严重感染患者相当重要,延迟治疗将导致患者死亡率增高。指南推荐,如果医院获得性肺炎(HAP)、VAP、HCAP患者存在多重耐药危险因素(如既往3个月用过抗生素;近期住院>5天;使用免疫抑制剂治疗等),则MRSA经验性治疗首先推荐使用斯沃,其次为万古霉素。

      传统的糖肽类药物如万古霉素存在潜在毒副作用,而且最近出现了万古霉素耐药的金葡菌。Moise-Broder PA 等已证实,万古霉素治疗MRSA感染失败率与MIC值正相关,MIC为0.5 μg/ml时,治疗失败率为48%。MIC为2 μg/ml时,治疗失败率高达92%。而近年来,万古霉素的MIC值呈逐年上升趋势,这就需要一种全新类别的药物替代糖肽类药物来对抗日益蔓延的MRSA,斯沃由此应运而生。



    斯沃:全新■唑烷酮类合成抗菌药,具有突破性作用机制和药代动力学优势,全面覆盖G 致病菌

    1.作用机制独特。

      斯沃主要作用机制是抑制蛋白质合成的最早阶段,与核糖体50S亚单位的23S亚基结合,阻止70S核糖体复合物形成,从而抑制蛋白质合成的起始阶段。因其作用位点独特,故与其他抗菌药物(如头孢菌素类、喹诺酮类或β内酰胺类抗生素)间几乎没有交叉耐药性(图1)。

    2.强大的体液和组织穿透性,保证药物快速、足量达到肺及其他感染部位。

      斯沃可以快速分布于灌注良好的组织,血浆蛋白结合率约为31%,且呈非浓度依赖性。斯沃的组织和体液穿透率较高,尤其在上皮细胞衬液(ELF)中,其穿透率高达200%(表1)。对斯沃、万古霉素和替考拉宁组织浓度和血浆浓度的比例进行比较显示,斯沃在骨、ELF、炎性渗液、脑脊液和肌肉中的浓度均高于另外两种抗生素,再次突显了斯沃强大的组织和体液穿透性。

    3.口服生物利用度约100%,特殊患者无需调整用药剂量。

      口服给药后,斯沃吸收快速且完全,约1~2小时达到血浆峰浓度,绝对生物利用度约为100%。并且给药时无须考虑进食时间。斯沃有静脉和口服两种剂型,静脉滴注和口服序贯给药无需调整剂量,方便临床使用。

      约30%斯沃以原形药物的形式经肾脏清除,非肾脏清除率占总清除率的65%。在各种程度的肾功能不全患者体内,斯沃原形药物的药代动力学不发生改变。因此肾功能不全患者无须调整剂量。此外轻中度肝功能不全以及老年(年龄≥65岁)患者也无需调整剂量。

    4.体外抗菌谱广泛,全面覆盖G 病原菌。

      斯沃对大多数临床致病的G 菌都有效。对全球16个国家和地区42个研究中心收集的4098株G 菌进行检测显示,斯沃对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌、β溶血性链球菌和草绿色链球菌等均具有很高的抗菌活性。可用于治疗敏感菌引起的HAP、复杂性皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)、非复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症以及耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染。



    斯沃——治疗MRSA所致医院肺炎的新策略

      1.斯沃治疗院内MRSA肺炎,治愈率增高,病死率降低,疗效显著优于万古霉素。

      Wunderink等对两项比较斯沃和万古霉素治疗院内MRSA肺炎的前瞻性双盲研究进行了综合分析,共涉及134个中心1019例患者,其中包括339例确诊金葡菌肺炎和160例确诊MRSA肺炎患者。

     结果显示,在总体意向治疗分析中,斯沃组临床治愈率为53%,万古霉素组为52.2%(P=0.82),但在确诊MRSA感染患者中,斯沃的临床治愈率显著高于万古霉素(59%对35.5%,P<0.01)。对生存率的研究显示,在意向治疗患者中,两组病死率无差异,但在确诊MRSA感染患者中,斯沃组生存率显著高于万古霉素组(图2)。对数回归分析显示,校正其他基线变量后,使用斯沃是患者治愈率(OR为3.3)和生存率(OR为2.2)提高的独立预测因素。

      2.与万古霉素相比,斯沃可使MRSA所致VAP患者生存获益。

      Kollef等分析了两项比较斯沃和万古霉素治疗VAP的双盲研究也得出相似结果。研究设计与Wunderink等的研究相似。

      结果显示,在总体意向治疗分析人群中,斯沃的疗效与万古霉素无统计学差异,但在MRSA感染患者中,斯沃的治愈率显著高于万古霉素(图3)。对数回归分析显示,使用斯沃是MRSA VAP患者治愈率(OR为20)和生存率(OR为4.6)提高的独立预测因素,对总体人群,革兰阴性菌、金葡菌感染人群也是如此。

      3. 斯沃治疗MRSA所致医院肺炎成本-效益比好。

     Mullins CD 等研究证实,尽管斯沃价格较高,但这几乎能被其所带来的生存率提高和相关健康保健成本降低完全抵消。斯沃与万古霉素相比,治疗MRSA所致医院肺炎成本相仿。

      4.患者耐受性好。

      在7项评估各种剂型斯沃安全性的Ⅲ期阳性药物对照研究(疗程最长达28天)中,最常见不良反应为腹泻(2.8%~11.0%)、头痛(0.5%~11.3%)、恶心(3.4%~9.6%)。其中85%的不良反应为轻中度,表明患者对斯沃有良好耐受性。

      在临床中斯沃的具体用法见表2。

    总结

      MRSA感染是临床面临的严峻问题,感染患者菌血症、感染性休克发生率以及病死率显著高于非MRSA感染者。如果经验治疗不充分,将对患者转归带来不利影响。新一代噁唑烷酮类药物斯沃具有独特的作用机制和较高的组织穿透性,作为MRSA所致HAP或VAP的初始治疗,可提高患者生存率和临床治愈率,明显改善患者转归,被认为是解决MRSA感染的新方向和新希望。


    MRSA感染率居高不下,所致死亡率不断增高

      2004年美国院内感染监测系统(NNIS)报告,ICU患者中MRSA感染者占院内金黄色葡萄球菌感染者的63.3%。近年来,我国MRSA临床分离率也呈显著增高趋势,2005年中国细菌耐药监测网细菌耐药监测项目显示,在金葡菌感染中,MRSA分离率占69.2%。

      MRSA感染将增加患者死亡率,延长住院时间,增加住院费用。2003年Cosgrove SE等综合分析既往30多项研究证实,与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染相比,MRSA感染与死亡率增高显著相关,患者病死率是MSSA感染者的20倍。

    抗感染治疗选择适当的初始抗生素很重要,传统糖肽类治疗MRSA感染存在一定局限性

      临床医生应根据病原体及其耐药情况选择不同抗生素起始治疗,如起始治疗不正确将影响患者预后。研究显示,在呼吸机相关肺炎(VAP)患者中,起始治疗正确的患者病死率为33.3%,如不正确病死率则升至60.8%。2005年美国胸科学会(ATS)/美国感染疾病学会(IDSA)指南提出,首选适当的初始抗生素治疗对院内严重感染患者相当重要,延迟治疗将导致患者死亡率增高。指南推荐,如果医院获得性肺炎(HAP)、VAP、HCAP患者存在多重耐药危险因素(如既往3个月用过抗生素;近期住院>5天;使用免疫抑制剂治疗等),则MRSA经验性治疗首先推荐使用斯沃,其次为万古霉素。

      传统的糖肽类药物如万古霉素存在潜在毒副作用,而且最近出现了万古霉素耐药的金葡菌。Moise-Broder PA 等已证实,万古霉素治疗MRSA感染失败率与MIC值正相关,MIC为0.5 μg/ml时,治疗失败率为48%。MIC为2 μg/ml时,治疗失败率高达92%。而近年来,万古霉素的MIC值呈逐年上升趋势,这就需要一种全新类别的药物替代糖肽类药物来对抗日益蔓延的MRSA,斯沃由此应运而生。



    斯沃:全新■唑烷酮类合成抗菌药,具有突破性作用机制和药代动力学优势,全面覆盖G 致病菌

    1.作用机制独特。

      斯沃主要作用机制是抑制蛋白质合成的最早阶段,与核糖体50S亚单位的23S亚基结合,阻止70S核糖体复合物形成,从而抑制蛋白质合成的起始阶段。因其作用位点独特,故与其他抗菌药物(如头孢菌素类、喹诺酮类或β内酰胺类抗生素)间几乎没有交叉耐药性(图1)。

    2.强大的体液和组织穿透性,保证药物快速、足量达到肺及其他感染部位。

      斯沃可以快速分布于灌注良好的组织,血浆蛋白结合率约为31%,且呈非浓度依赖性。斯沃的组织和体液穿透率较高,尤其在上皮细胞衬液(ELF)中,其穿透率高达200%(表1)。对斯沃、万古霉素和替考拉宁组织浓度和血浆浓度的比例进行比较显示,斯沃在骨、ELF、炎性渗液、脑脊液和肌肉中的浓度均高于另外两种抗生素,再次突显了斯沃强大的组织和体液穿透性。

    3.口服生物利用度约100%,特殊患者无需调整用药剂量。

      口服给药后,斯沃吸收快速且完全,约1~2小时达到血浆峰浓度,绝对生物利用度约为100%。并且给药时无须考虑进食时间。斯沃有静脉和口服两种剂型,静脉滴注和口服序贯给药无需调整剂量,方便临床使用。

      约30%斯沃以原形药物的形式经肾脏清除,非肾脏清除率占总清除率的65%。在各种程度的肾功能不全患者体内,斯沃原形药物的药代动力学不发生改变。因此肾功能不全患者无须调整剂量。此外轻中度肝功能不全以及老年(年龄≥65岁)患者也无需调整剂量。

    4.体外抗菌谱广泛,全面覆盖G 病原菌。

      斯沃对大多数临床致病的G 菌都有效。对全球16个国家和地区42个研究中心收集的4098株G 菌进行检测显示,斯沃对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌、β溶血性链球菌和草绿色链球菌等均具有很高的抗菌活性。可用于治疗敏感菌引起的HAP、复杂性皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)、非复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症以及耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染。



    斯沃——治疗MRSA所致医院肺炎的新策略

      1.斯沃治疗院内MRSA肺炎,治愈率增高,病死率降低,疗效显著优于万古霉素。

      Wunderink等对两项比较斯沃和万古霉素治疗院内MRSA肺炎的前瞻性双盲研究进行了综合分析,共涉及134个中心1019例患者,其中包括339例确诊金葡菌肺炎和160例确诊MRSA肺炎患者。

     结果显示,在总体意向治疗分析中,斯沃组临床治愈率为53%,万古霉素组为52.2%(P=0.82),但在确诊MRSA感染患者中,斯沃的临床治愈率显著高于万古霉素(59%对35.5%,P<0.01)。对生存率的研究显示,在意向治疗患者中,两组病死率无差异,但在确诊MRSA感染患者中,斯沃组生存率显著高于万古霉素组(图2)。对数回归分析显示,校正其他基线变量后,使用斯沃是患者治愈率(OR为3.3)和生存率(OR为2.2)提高的独立预测因素。

      2.与万古霉素相比,斯沃可使MRSA所致VAP患者生存获益。

      Kollef等分析了两项比较斯沃和万古霉素治疗VAP的双盲研究也得出相似结果。研究设计与Wunderink等的研究相似。

      结果显示,在总体意向治疗分析人群中,斯沃的疗效与万古霉素无统计学差异,但在MRSA感染患者中,斯沃的治愈率显著高于万古霉素(图3)。对数回归分析显示,使用斯沃是MRSA VAP患者治愈率(OR为20)和生存率(OR为4.6)提高的独立预测因素,对总体人群,革兰阴性菌、金葡菌感染人群也是如此。

      3. 斯沃治疗MRSA所致医院肺炎成本-效益比好。

     Mullins CD 等研究证实,尽管斯沃价格较高,但这几乎能被其所带来的生存率提高和相关健康保健成本降低完全抵消。斯沃与万古霉素相比,治疗MRSA所致医院肺炎成本相仿。

      4.患者耐受性好。

      在7项评估各种剂型斯沃安全性的Ⅲ期阳性药物对照研究(疗程最长达28天)中,最常见不良反应为腹泻(2.8%~11.0%)、头痛(0.5%~11.3%)、恶心(3.4%~9.6%)。其中85%的不良反应为轻中度,表明患者对斯沃有良好耐受性。

      在临床中斯沃的具体用法见表2。

    总结

      MRSA感染是临床面临的严峻问题,感染患者菌血症、感染性休克发生率以及病死率显著高于非MRSA感染者。如果经验治疗不充分,将对患者转归带来不利影响。新一代噁唑烷酮类药物斯沃具有独特的作用机制和较高的组织穿透性,作为MRSA所致HAP或VAP的初始治疗,可提高患者生存率和临床治愈率,明显改善患者转归,被认为是解决MRSA感染的新方向和新希望。
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