子宫收缩抑制剂的药理与临床应用

医生组

　　早产是围生儿死亡的重要原因之一。75%以上的围生儿死亡与早产有关。但早产的原因，至今尚未完全阐明，不过抑制子宫收缩是防治早产的重要措施之一，尤其在早产的早期阶段，使用子宫收缩抑制剂可以达到抑制宫缩、延长胎龄，进而降低早产儿的发生率和死亡率。

　　由于对子宫平滑肌收缩的生理调节已有较多的了解，使得产科医生对控制子宫收缩与松弛有 了把握。历史上，产科医生曾使用麻醉药，例如吗啡、哌替啶(度冷丁)抑制宫缩，但这些药物不引起子宫平滑肌的松弛，故不能治疗早产。1960～1970年应用静脉注射乙醇(alcohol)作为子宫收缩抑制剂［1，2］，但由于可引起母体酒醉及新生儿不良后果，已基本放弃使用。目前用于抑制子宫收缩，治疗早产的药物，包括肾上腺素β受体兴奋剂、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂、钙通道阻滞剂、催产素拮抗剂等。常用的子宫收缩抑制剂。

　　 肾上腺素β受体兴奋剂的作用机制及应用　1925年Rucker［3］发现小剂量肾上腺素能抑制子宫收缩。1948年Ahlquist证实了这种作用是通过刺激子宫平滑肌中的β受体而引起的。在人类有2种类型肾上腺素β受体。在心脏、小肠及脂肪组织中肾上腺素β1受体占优势；子宫平滑肌、血管、横膈及细支气管中以肾上腺素β2受体为主。肾上腺素β受体兴奋剂通过膜介导影响平滑肌细胞，使之结合到肾上腺素β受体上，激活了腺苷环化酶，导致细胞内环磷腺苷增多，转而引发一系列反应，使细胞内的钙水平的下降 ，这样就造成肌浆球蛋白轻链激酶的失活和平滑肌的松弛。

　　常用的肾上腺素β受体兴奋剂包括利托君(ritodrine''商品名安宝)、沙丁胺醇(salbutamol )、 特布他林(terbutaline)、异克舒令(isoxsuprine)、奥西那林(orciprenaline)等。在美国仅 利托君被FDA(食品和药物管理局)批准用于治疗早产。国内常用利托君及沙丁胺醇治疗早产。这些药物不仅可抑制子宫收缩防治早产，对前置胎盘产前流血、孕期外科手术抑制子宫收缩均有很好的作用。

　　肾上腺素β受体兴奋剂的副作用　因为肾上腺素β受体存在于多个器官系统。这些药物可引起许多系统的副作用。心血管系统受到影响最大，可引起心输出量增多，舒张压、周围血管阻力下降。心输出量比基线水平增加60%。使心肌缺血以及心律不齐、室上性心动过速等。由于电解质的不平衡，心电图可出现暂时性变化，但随治疗中止而消失。在肾上腺素β受体兴奋剂应用中约5%孕妇发生肺水肿，其多数是由于大剂量的应用引起的抗利尿作用、血浆肾素和血管加压素的增多、钠与水的潴留，以及过量静脉补液所致。该类制剂可使孕妇血糖升高及胰岛素分泌增加；也可引起脂肪分解，导致糖尿病孕妇的代谢性酸中毒。此外还可引起暂时性低血钾。临床症状有恶心、呕吐、震颤、心悸、头痛、口渴、焦虑等。故 在心脏病、糖尿病病人中不宜使用该类药物抑制子宫收缩。

　　肾上腺素β受体兴奋剂能迅速通过胎盘。胎儿肾上腺素β受体受到刺激也可引起与母体一样的反应，包括胎儿心动过速，心输出量增加，以及娩出的新生儿可发生室上性心动过速、低血糖 及高胰岛素血症等。但该药不引起明显的胎儿血流动力学的变化，也不影响新生儿死亡率及严重的呼吸系统发病率。

　　硫酸镁的作用机制及应用　在试管内及体内镁可抑制子宫肌的活性。但硫酸镁发挥子宫收缩抑制剂的机制尚未完全阐明。推测高浓度的镁通过与细胞膜上的钙结合部位的竞争而阻断了钙的流通。镁激活了腺苷环化酶，而使环磷腺苷增多，因而降低了细胞内的钙含量，但血清镁浓度必须达到2～4mmol/L(4～8mEq/L)时才能降低子宫肌的活性。Hollander等［5］报道70例使用硫酸镁和利托君的随机对照，延迟分娩时间至少达72h以上，两者的成功率分别为88%与79%。但是硫酸镁抑制子宫收缩的效果与宫颈扩张程度有关，宫口扩张在2cm以下，3～5cm''6cm及以上者，使分娩延迟48 h以上的成功率分别为87%， 62%，31%。

　　硫酸镁的副作用　应用硫酸镁在中毒剂量以下，孕妇的副作用不多见。临床症状有恶心、呕吐、视力模糊、复视、头痛、软弱、嗜眠、呼吸困难、肺水肿，肾功能不全时可导致高镁血症，过量的硫酸镁可造成呼吸抑制、心跳停止和死亡。硫酸镁可通过胎盘，胎儿血浆浓度类似于母体。不影响胎心率变异，但可降低胎儿呼吸运动，使无应激试验(non-stress test''NST)反应。曾报道应用硫酸镁抑制子宫收缩时可引起新生儿肌张力降低、 嗜睡和呼吸抑制等副作用。

　　硫酸镁与肾上腺素β受体兴奋剂相比较，两者抑制早产的效果相同，而硫酸镁引起母儿的副 作用 较少。硫酸镁不损害子宫胎盘灌注，故利托君可留待硫酸镁不能抑制子宫收缩时应用。在临 床上当利托君不能抑制子宫收缩时，应用硫酸镁合并利托君，应注意这时可增加心血管系统 的副作用。

　　前列腺素合成酶抑制剂　如吲哚美辛(消炎痛)，是一种强效环氧化酶抑制剂，可抑制子宫收缩。有消炎、止痛及退热功能。对孕妇的副作用有引起中性粒细胞减少、血小板减少，产时应用可伴有产后出血。此外尚可引起恶心、腹痛、胃肠粘膜溃疡等。吲哚美辛可通过胎盘，可引起胎儿动脉导管早闭、肺动脉高压，以及新生儿的并发症，如肺支气管发育不全、颅内出血等，因此不能广泛应用作为子宫收缩抑制剂。

　　钙通道阻滞剂　如硝苯地平(心痛定)等也有抑制子宫收缩的作用。其主要作用部位是细胞膜，抑制钙离子内流，起到抑制子宫收缩的作用。硝苯地平口服后吸收迅速，可通过胎盘。副作用有恶心、潮红、头痛、头晕。可使孕妇周围血管扩张和轻度舒张压下降。少数孕妇可引起子宫血流减少导致胎儿缺氧等副作用。

　　因此，目前应用的子宫收缩抑制剂药物均有其作用的一方面，也有其副作用的一方面。临床 应用较多的主要是沙丁胺醇、利托君以及硫酸镁。硫酸镁价格低廉、副作用小，可作为首选药物；沙丁胺醇口服方便，但效果差；硫酸镁无效时，可改用利托君静脉滴注，后者虽然效果较好，但价格昂贵。一般仅能使用一种药物，2药合用副作用较大，应尽量避免。为避免早产，应争取早期用药，宫口扩张小于3cm，宫颈容受少于50%时，效果较好。


　　由于对子宫平滑肌收缩的生理调节已有较多的了解，使得产科医生对控制子宫收缩与松弛有 了把握。历史上，产科医生曾使用麻醉药，例如吗啡、哌替啶(度冷丁)抑制宫缩，但这些药物不引起子宫平滑肌的松弛，故不能治疗早产。1960～1970年应用静脉注射乙醇(alcohol)作为子宫收缩抑制剂［1，2］，但由于可引起母体酒醉及新生儿不良后果，已基本放弃使用。目前用于抑制子宫收缩，治疗早产的药物，包括肾上腺素β受体兴奋剂、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂、钙通道阻滞剂、催产素拮抗剂等。常用的子宫收缩抑制剂。

　　 肾上腺素β受体兴奋剂的作用机制及应用　1925年Rucker［3］发现小剂量肾上腺素能抑制子宫收缩。1948年Ahlquist证实了这种作用是通过刺激子宫平滑肌中的β受体而引起的。在人类有2种类型肾上腺素β受体。在心脏、小肠及脂肪组织中肾上腺素β1受体占优势；子宫平滑肌、血管、横膈及细支气管中以肾上腺素β2受体为主。肾上腺素β受体兴奋剂通过膜介导影响平滑肌细胞，使之结合到肾上腺素β受体上，激活了腺苷环化酶，导致细胞内环磷腺苷增多，转而引发一系列反应，使细胞内的钙水平的下降 ，这样就造成肌浆球蛋白轻链激酶的失活和平滑肌的松弛。

　　常用的肾上腺素β受体兴奋剂包括利托君(ritodrine''商品名安宝)、沙丁胺醇(salbutamol )、 特布他林(terbutaline)、异克舒令(isoxsuprine)、奥西那林(orciprenaline)等。在美国仅 利托君被FDA(食品和药物管理局)批准用于治疗早产。国内常用利托君及沙丁胺醇治疗早产。这些药物不仅可抑制子宫收缩防治早产，对前置胎盘产前流血、孕期外科手术抑制子宫收缩均有很好的作用。

　　肾上腺素β受体兴奋剂的副作用　因为肾上腺素β受体存在于多个器官系统。这些药物可引起许多系统的副作用。心血管系统受到影响最大，可引起心输出量增多，舒张压、周围血管阻力下降。心输出量比基线水平增加60%。使心肌缺血以及心律不齐、室上性心动过速等。由于电解质的不平衡，心电图可出现暂时性变化，但随治疗中止而消失。在肾上腺素β受体兴奋剂应用中约5%孕妇发生肺水肿，其多数是由于大剂量的应用引起的抗利尿作用、血浆肾素和血管加压素的增多、钠与水的潴留，以及过量静脉补液所致。该类制剂可使孕妇血糖升高及胰岛素分泌增加；也可引起脂肪分解，导致糖尿病孕妇的代谢性酸中毒。此外还可引起暂时性低血钾。临床症状有恶心、呕吐、震颤、心悸、头痛、口渴、焦虑等。故 在心脏病、糖尿病病人中不宜使用该类药物抑制子宫收缩。

　　肾上腺素β受体兴奋剂能迅速通过胎盘。胎儿肾上腺素β受体受到刺激也可引起与母体一样的反应，包括胎儿心动过速，心输出量增加，以及娩出的新生儿可发生室上性心动过速、低血糖 及高胰岛素血症等。但该药不引起明显的胎儿血流动力学的变化，也不影响新生儿死亡率及严重的呼吸系统发病率。

　　硫酸镁的作用机制及应用　在试管内及体内镁可抑制子宫肌的活性。但硫酸镁发挥子宫收缩抑制剂的机制尚未完全阐明。推测高浓度的镁通过与细胞膜上的钙结合部位的竞争而阻断了钙的流通。镁激活了腺苷环化酶，而使环磷腺苷增多，因而降低了细胞内的钙含量，但血清镁浓度必须达到2～4mmol/L(4～8mEq/L)时才能降低子宫肌的活性。Hollander等［5］报道70例使用硫酸镁和利托君的随机对照，延迟分娩时间至少达72h以上，两者的成功率分别为88%与79%。但是硫酸镁抑制子宫收缩的效果与宫颈扩张程度有关，宫口扩张在2cm以下，3～5cm''6cm及以上者，使分娩延迟48 h以上的成功率分别为87%， 62%，31%。

　　硫酸镁的副作用　应用硫酸镁在中毒剂量以下，孕妇的副作用不多见。临床症状有恶心、呕吐、视力模糊、复视、头痛、软弱、嗜眠、呼吸困难、肺水肿，肾功能不全时可导致高镁血症，过量的硫酸镁可造成呼吸抑制、心跳停止和死亡。硫酸镁可通过胎盘，胎儿血浆浓度类似于母体。不影响胎心率变异，但可降低胎儿呼吸运动，使无应激试验(non-stress test''NST)反应。曾报道应用硫酸镁抑制子宫收缩时可引起新生儿肌张力降低、 嗜睡和呼吸抑制等副作用。

　　硫酸镁与肾上腺素β受体兴奋剂相比较，两者抑制早产的效果相同，而硫酸镁引起母儿的副 作用 较少。硫酸镁不损害子宫胎盘灌注，故利托君可留待硫酸镁不能抑制子宫收缩时应用。在临 床上当利托君不能抑制子宫收缩时，应用硫酸镁合并利托君，应注意这时可增加心血管系统 的副作用。

　　前列腺素合成酶抑制剂　如吲哚美辛(消炎痛)，是一种强效环氧化酶抑制剂，可抑制子宫收缩。有消炎、止痛及退热功能。对孕妇的副作用有引起中性粒细胞减少、血小板减少，产时应用可伴有产后出血。此外尚可引起恶心、腹痛、胃肠粘膜溃疡等。吲哚美辛可通过胎盘，可引起胎儿动脉导管早闭、肺动脉高压，以及新生儿的并发症，如肺支气管发育不全、颅内出血等，因此不能广泛应用作为子宫收缩抑制剂。

　　钙通道阻滞剂　如硝苯地平(心痛定)等也有抑制子宫收缩的作用。其主要作用部位是细胞膜，抑制钙离子内流，起到抑制子宫收缩的作用。硝苯地平口服后吸收迅速，可通过胎盘。副作用有恶心、潮红、头痛、头晕。可使孕妇周围血管扩张和轻度舒张压下降。少数孕妇可引起子宫血流减少导致胎儿缺氧等副作用。

　　因此，目前应用的子宫收缩抑制剂药物均有其作用的一方面，也有其副作用的一方面。临床 应用较多的主要是沙丁胺醇、利托君以及硫酸镁。硫酸镁价格低廉、副作用小，可作为首选药物；沙丁胺醇口服方便，但效果差；硫酸镁无效时，可改用利托君静脉滴注，后者虽然效果较好，但价格昂贵。一般仅能使用一种药物，2药合用副作用较大，应尽量避免。为避免早产，应争取早期用药，宫口扩张小于3cm，宫颈容受少于50%时，效果较好。