血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是一类已广泛应用于临床的降压药物。近年来,大量动物实验研究和循证医学证据表明,此类药物除具心血管保护作用外,还有良好的肾脏保护作用,且该作用独立于降压作用之外。K/DOQI指南推荐,糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者,无论是否伴有高血压,均应选择一种ARB或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物治疗。JNC-7也指出,ARB可有效延缓糖尿病肾病和非糖尿病肾病的进展。作为降压药物,ARB对于肾脏疾病的治疗意义远远超出了控制血压本身。本文就ARB肾脏保护作用的基础和临床研究进展综述如下。
基础研究
肾素-血管紧张素系统(RAS)对于血压和水电解质平衡的调节起重要作用。它通过一系列酶促反应将血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),AngⅡ与细胞表面的血管紧张素受体结合而发挥生物学作用。现已证实,AngⅡ受体有四种亚型:AT1、AT2、AT3和AT4。目前已知AT1受体能调控AngⅡ所有重要的心血管活动,包括升压效应,促进平滑肌细胞收缩、醛固酮释放、体液调节以及左心室肌和动脉平滑肌细胞的生长和增殖。目前,广泛应用于临床的ARB类药物就是AT1受体拮抗剂。AT2受体的生理效应与AT1相反,有调节细胞凋亡、扩张血管和抑制生长作用。因此,AT2受体激动剂有可能成为蛋白尿治疗的新研究方向1。AT3、AT4受体目前尚未发现有重要的生理及病理生理意义。
ARB保护肾脏的可能机制
1. 改善肾脏血流动力学
ARB改善肾脏血流动力学的效应包括降低血压,减轻肾血管阻力,选择性扩张出球小动脉,降低肾小球内压力,增加肾血流量和肾小球滤过率。
2. 抑制肾小球硬化
系膜细胞异常增殖,合成细胞外基质增多是肾小球硬化的发生机制。AngⅡ可通过两种途径促进肾小球硬化:①促进细胞外基质合成:AngⅡ与AT1受体结合后,可使转化生长因子β合成增加,从而促使系膜细胞合成细胞外基质增加。②减少细胞外基质降解:基质金属蛋白酶(MMP)是降解细胞外基质的主要蛋白酶之一,其活性受纤溶酶原激活物抑制剂调节。AngⅡ可通过激活纤溶酶原激活物抑制剂,抑制MMP活性,使细胞外基质降解减少。ARB通过阻断AngⅡ的致肾小球硬化作用,可延缓肾脏病进展。
3. 减少蛋白尿
控制蛋白尿是延缓肾脏病进展的关键。ARB降蛋白尿的可能机制包括:①降低肾小球跨膜压力;②调整肾小球基底膜主要成分硫酸类肝素的合成,降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿;③减少足细胞血管内皮生长因子(VEGF)表达。
4. 改善内环境和循环功能
抑制Ang Ⅱ可以提高机体对胰岛素的敏感性,改善糖尿病患者的代谢紊乱,同时可以降低血脂和血尿酸,改善心功能,从而保证肾脏充分灌注和良好血液流变学环境,保护肾脏。
大量糖尿病肾病和非糖尿病肾病动物模型实验结果证实ARB的肾脏保护作用
1. 糖尿病肾病
目前研究证实,p27(Kip1)在糖尿病肾病肾小球细胞增生肥大过程中起重要作用2,而ARB干预可减少p27(Kip1)在足细胞的表达,提示ARB在糖尿病早期可预防肾脏肥大3。肾小球足细胞表达VEGF会增加血管对大分子物质的通透性而引起蛋白尿。研究结果证明,链霉素诱导的糖尿病小鼠足细胞VEGF的表达比正常对照组显著增高,而采用ARB治疗12周后,治疗组VEGF表达比糖尿病对照组明显减少4。该结果提示,ARB可通过减少足细胞VEGF表达,降低蛋白尿生成来保护肾脏。Mizuno等的研究结果显示,终末期糖尿病肾病小鼠经ARB治疗后,也出现蛋白尿减少,且小管间质的炎症介质也相应减少5。总之,在不同时期糖尿病肾病动物模型中,ARB均有肾保护作用。
2. 非糖尿病肾病
ARB类药物在非糖尿病动物模型(如慢性肾炎、肥胖性肾病、慢性移植肾病等模型)中同样有良好的肾脏保护作用。Mahmood等以1型胶原海绵为给药载体对进展期肾小球肾炎小鼠肾脏局部使用ARB,可见肾小球血供比对照组明显改善6。肥胖性肾病小鼠模型的AngⅡ受体表达上调,经氯沙坦治疗可减少细胞外基质增生和炎症介质的增加7。对于4/5肾切除小鼠模型,氯沙坦治疗组的肾脏系膜细胞增生、肾小球硬化和血管壁增厚改善情况均优于维拉帕米治疗组8。对比ARB和钙通道阻滞剂(CCB)治疗肾移植小鼠慢性移植肾病的研究结果提示,ARB可减少蛋白尿,保护肾脏小球和小管间质结构,并改善移植肾存活9。
临床研究
基础研究基本阐明了ARB保护肾脏的作用及机制。同时,大量临床循证医学证据也验证了ARB的肾脏保护作用。无论对于糖尿病肾病还是非糖尿病肾病,控制血压和蛋白尿是延缓慢性肾脏病进展的关键,也是评价药物肾脏保护作用的主要指标。
1. 糖尿病肾病
众所周知,RENAAL研究10纳入1513例2型糖尿病肾病患者,分为氯沙坦组和安慰剂组,2组患者均合用其他降压药物使血压达标。结果显示,与安慰剂相比,氯沙坦组患者蛋白尿下降35%,肌酐加倍风险下降25%,终末期肾衰风险下降28%。这提示,氯沙坦的肾脏保护作用是独立于降压之外的作用。RENAAL的后继研究11对不同时期2型糖尿病肾病患者进行分析。根据血清肌酐水平,这些患者被分为3组:血清肌酐>2.0 mg/dl、(1.6~2.0) mg/dl、<1.6 mg/dl。结果显示,氯沙坦治疗可降低各组患者的终末期肾衰风险,下降幅度分别为24.6%、26.3%和35.3%。这提示,氯沙坦在肾功能各个阶段均能降低终末期肾衰危险。与RENAAL研究同时进行的IDNT研究12比较了厄贝沙坦和氨氯地平、安慰剂对延缓2型糖尿病肾病进展的作用。结果显示,厄贝沙坦组的全因死亡、肌酐加倍和终末期肾衰风险均显著下降。纳入2型糖尿病微量白蛋白尿期患者的IRMA2研究13结果提示,厄贝沙坦可有效预防微量白蛋白尿的进展。稍后的MARVAL研究14也证实了缬沙坦的降微量白蛋白尿作用。
RENAAL研究对象中,17%为亚裔,对该亚组人群的分析结果提示,亚洲人群服用氯沙坦获益更多:与安慰剂组相比,氯沙坦治疗组患者蛋白尿下降达47。为进一步证实这一结论,一项关于奥美沙坦(olmesartan)的随机、双盲、安慰剂对照试验——ORIENT研究16已于2006年在日本和中国香港进行,目标是对400例糖尿病患者随访4年,预计将在2009年完成。
2. 非糖尿病肾病
ARB治疗非糖尿病肾病的临床研究相对较少。Praga等17进行一项随机对照研究,在97例非糖尿病肾病患者中比较氯沙坦和氨氯地平的疗效。结果显示,在同等降压的情况下,氯沙坦的降蛋白尿作用显著优于氨氯地平。LIFE研究18入选了8206例高血压患者,并进行了4.8年随访。结果提示,氯沙坦的降蛋白尿作用显著优于阿替洛尔。COOPERATE研究19结果提示,ARB和ACEI对非糖尿病肾病患者的疗效相当,并且二者联合使用的疗效优于单用时。
基础研究
肾素-血管紧张素系统(RAS)对于血压和水电解质平衡的调节起重要作用。它通过一系列酶促反应将血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),AngⅡ与细胞表面的血管紧张素受体结合而发挥生物学作用。现已证实,AngⅡ受体有四种亚型:AT1、AT2、AT3和AT4。目前已知AT1受体能调控AngⅡ所有重要的心血管活动,包括升压效应,促进平滑肌细胞收缩、醛固酮释放、体液调节以及左心室肌和动脉平滑肌细胞的生长和增殖。目前,广泛应用于临床的ARB类药物就是AT1受体拮抗剂。AT2受体的生理效应与AT1相反,有调节细胞凋亡、扩张血管和抑制生长作用。因此,AT2受体激动剂有可能成为蛋白尿治疗的新研究方向1。AT3、AT4受体目前尚未发现有重要的生理及病理生理意义。
ARB保护肾脏的可能机制
1. 改善肾脏血流动力学
ARB改善肾脏血流动力学的效应包括降低血压,减轻肾血管阻力,选择性扩张出球小动脉,降低肾小球内压力,增加肾血流量和肾小球滤过率。
2. 抑制肾小球硬化
系膜细胞异常增殖,合成细胞外基质增多是肾小球硬化的发生机制。AngⅡ可通过两种途径促进肾小球硬化:①促进细胞外基质合成:AngⅡ与AT1受体结合后,可使转化生长因子β合成增加,从而促使系膜细胞合成细胞外基质增加。②减少细胞外基质降解:基质金属蛋白酶(MMP)是降解细胞外基质的主要蛋白酶之一,其活性受纤溶酶原激活物抑制剂调节。AngⅡ可通过激活纤溶酶原激活物抑制剂,抑制MMP活性,使细胞外基质降解减少。ARB通过阻断AngⅡ的致肾小球硬化作用,可延缓肾脏病进展。
3. 减少蛋白尿
控制蛋白尿是延缓肾脏病进展的关键。ARB降蛋白尿的可能机制包括:①降低肾小球跨膜压力;②调整肾小球基底膜主要成分硫酸类肝素的合成,降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿;③减少足细胞血管内皮生长因子(VEGF)表达。
4. 改善内环境和循环功能
抑制Ang Ⅱ可以提高机体对胰岛素的敏感性,改善糖尿病患者的代谢紊乱,同时可以降低血脂和血尿酸,改善心功能,从而保证肾脏充分灌注和良好血液流变学环境,保护肾脏。
大量糖尿病肾病和非糖尿病肾病动物模型实验结果证实ARB的肾脏保护作用
1. 糖尿病肾病
目前研究证实,p27(Kip1)在糖尿病肾病肾小球细胞增生肥大过程中起重要作用2,而ARB干预可减少p27(Kip1)在足细胞的表达,提示ARB在糖尿病早期可预防肾脏肥大3。肾小球足细胞表达VEGF会增加血管对大分子物质的通透性而引起蛋白尿。研究结果证明,链霉素诱导的糖尿病小鼠足细胞VEGF的表达比正常对照组显著增高,而采用ARB治疗12周后,治疗组VEGF表达比糖尿病对照组明显减少4。该结果提示,ARB可通过减少足细胞VEGF表达,降低蛋白尿生成来保护肾脏。Mizuno等的研究结果显示,终末期糖尿病肾病小鼠经ARB治疗后,也出现蛋白尿减少,且小管间质的炎症介质也相应减少5。总之,在不同时期糖尿病肾病动物模型中,ARB均有肾保护作用。
2. 非糖尿病肾病
ARB类药物在非糖尿病动物模型(如慢性肾炎、肥胖性肾病、慢性移植肾病等模型)中同样有良好的肾脏保护作用。Mahmood等以1型胶原海绵为给药载体对进展期肾小球肾炎小鼠肾脏局部使用ARB,可见肾小球血供比对照组明显改善6。肥胖性肾病小鼠模型的AngⅡ受体表达上调,经氯沙坦治疗可减少细胞外基质增生和炎症介质的增加7。对于4/5肾切除小鼠模型,氯沙坦治疗组的肾脏系膜细胞增生、肾小球硬化和血管壁增厚改善情况均优于维拉帕米治疗组8。对比ARB和钙通道阻滞剂(CCB)治疗肾移植小鼠慢性移植肾病的研究结果提示,ARB可减少蛋白尿,保护肾脏小球和小管间质结构,并改善移植肾存活9。
临床研究
基础研究基本阐明了ARB保护肾脏的作用及机制。同时,大量临床循证医学证据也验证了ARB的肾脏保护作用。无论对于糖尿病肾病还是非糖尿病肾病,控制血压和蛋白尿是延缓慢性肾脏病进展的关键,也是评价药物肾脏保护作用的主要指标。
1. 糖尿病肾病
众所周知,RENAAL研究10纳入1513例2型糖尿病肾病患者,分为氯沙坦组和安慰剂组,2组患者均合用其他降压药物使血压达标。结果显示,与安慰剂相比,氯沙坦组患者蛋白尿下降35%,肌酐加倍风险下降25%,终末期肾衰风险下降28%。这提示,氯沙坦的肾脏保护作用是独立于降压之外的作用。RENAAL的后继研究11对不同时期2型糖尿病肾病患者进行分析。根据血清肌酐水平,这些患者被分为3组:血清肌酐>2.0 mg/dl、(1.6~2.0) mg/dl、<1.6 mg/dl。结果显示,氯沙坦治疗可降低各组患者的终末期肾衰风险,下降幅度分别为24.6%、26.3%和35.3%。这提示,氯沙坦在肾功能各个阶段均能降低终末期肾衰危险。与RENAAL研究同时进行的IDNT研究12比较了厄贝沙坦和氨氯地平、安慰剂对延缓2型糖尿病肾病进展的作用。结果显示,厄贝沙坦组的全因死亡、肌酐加倍和终末期肾衰风险均显著下降。纳入2型糖尿病微量白蛋白尿期患者的IRMA2研究13结果提示,厄贝沙坦可有效预防微量白蛋白尿的进展。稍后的MARVAL研究14也证实了缬沙坦的降微量白蛋白尿作用。
RENAAL研究对象中,17%为亚裔,对该亚组人群的分析结果提示,亚洲人群服用氯沙坦获益更多:与安慰剂组相比,氯沙坦治疗组患者蛋白尿下降达47。为进一步证实这一结论,一项关于奥美沙坦(olmesartan)的随机、双盲、安慰剂对照试验——ORIENT研究16已于2006年在日本和中国香港进行,目标是对400例糖尿病患者随访4年,预计将在2009年完成。
2. 非糖尿病肾病
ARB治疗非糖尿病肾病的临床研究相对较少。Praga等17进行一项随机对照研究,在97例非糖尿病肾病患者中比较氯沙坦和氨氯地平的疗效。结果显示,在同等降压的情况下,氯沙坦的降蛋白尿作用显著优于氨氯地平。LIFE研究18入选了8206例高血压患者,并进行了4.8年随访。结果提示,氯沙坦的降蛋白尿作用显著优于阿替洛尔。COOPERATE研究19结果提示,ARB和ACEI对非糖尿病肾病患者的疗效相当,并且二者联合使用的疗效优于单用时。 |
发表于 2008-4-19 14:24:40