虽然有机硝酸酯类药物用于治疗心绞痛的历史已长达百余年,但目前临床中不规范使用甚至滥用的现象仍时有发生。本文概述了此类药物的临床药理学特性,在冠心病治疗中的地位和应用,以及长效5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN,依姆多)的临床治疗优势等,希望对临床医生正确应用此类药物有所裨益。
一、 有机硝酸酯类药物的药理学特性
1. 作用机制和外周血管效应
有机硝酸酯类药物发挥作用为非内皮依赖性,其血管舒张效应呈剂量相关的特异性血管选择性。小剂量时主要舒张大的容量静脉,随剂量增加,大、中传输动脉扩张,大剂量时则舒张外周阻力小动脉,只有极大剂量时才使微动脉扩张。
2.对冠脉循环的局部作用
在冠脉循环局部,有机硝酸酯类药物可扩张心外膜的大传输动脉,预防或逆转冠脉收缩或痉挛,舒张侧支循环动脉,改善缺血区域血供。在临床常用剂量范围内,该类药物选择性舒张心外膜的大传输动脉和侧支动脉,而不扩张微动脉,可有效避免“冠脉窃血”现象发生。
二、 有机硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用
1. 急性冠脉综合征
2007年,美国心脏学会/美国心脏病学会(AHA/ACC)、欧洲心脏学会(ESC)相继颁布或更新了急性冠脉综合征(ACS)指南,其中涉及有机硝酸酯类药物抗缺血的部分无明显变化。急性期治疗的主要目标是,迅速缓解心肌缺血和预防严重血管事件。
在ACS急性期,对于无禁忌证的进行性缺血患者,可即刻使用有机硝酸酯类药物。每隔5分钟舌下含服硝酸甘油(NTG)0.4 mg,最多可给药3次,然后评估静脉用药的必要性。最初48小时内,对缺血持续存在,合并高血压和心力衰竭的患者,可考虑使用静脉制剂。同时,尽可能加用可改善预后的药物,如?茁受体阻滞剂。若进行性缺血已控制,应强调尽早向非耐药剂型过渡,因为连续24小时静脉使用有机硝酸酯可产生耐药。
尽管有机硝酸酯类药物的抗缺血作用十分明确,但其在急性期治疗中的重要地位曾一度因GISSI-3和ISIS-4研究结果的问世而受到质疑,因为这两项研究未提示其可显著降低急性期病死率。但是,这两项研究的对照组在入院前均有高比例的患者使用非研究用活性有机硝酸酯,故而可能削弱治疗组与对照组间的差异。因此,正如Richard L Mueller教授所言,尽管有机硝酸酯类药物不能显著改善急性心肌梗死患者的总死亡率,但对其他终点事件(如缩小梗死面积,改善心功能)具有益作用,故仍为急性心肌梗死药物治疗的重要基石。
2.慢性稳定性心绞痛
AHA/ACC、ESC和我国慢性稳定性心绞痛指南均明确指出,该病治疗的主要目标是预防和减少缺血事件发生,提高生活质量。表1列出了对于中国临床常用的几种有机硝酸酯类药物,AHA /ACC指南的推荐情况。
值得注意的是,正如Framingham 研究所示,约半数心肌梗死患者无症状或因症状不典型而未被识别。愈来愈多的研究证据显示,隐匿性心肌缺血的病死率比有症状者高2倍以上。隐匿性心肌缺血常见于老年人、糖尿病患者、女性和(或)合并心力衰竭者,其诊治原则等同于有症状的心肌缺血。
3.临床应用的主要问题
总体而言,有机硝酸酯类药物耐受性良好,其禁忌证包括心室低充盈状态,血管过度扩张状态以及梗阻加重的情形,而干扰其临床使用的两个突出问题为,耐药性和头痛的发生。
耐药性是指反复使用硝酸酯类药物后疗效降低的现象,原因尚未明确。对此,临床上可靠的应对方法是,确保24小时内至少有8~12小时的“无硝酸酯期”。例如采用偏心给药:普通剂型硝酸异山梨醇酯(ISDN)如消心痛每日4次给药时,给药时间应为7:00、11:00、15:00和19:00,与次日给药至少间隔10~12小时;普通剂型的单硝酸异山梨酯(ISMN)如欣康每日2次给药时,给药时间为8:00和14:00,与次日给药的间隔保持在14小时左右。偏心给药法虽可避免硝酸酯的耐药性,但一方面,较长时间的“无硝酸酯期”内易发生反跳性心肌缺血,另一方面患者对长期治疗的依从性极差,甚至几乎无法实现。而随着先进的长效5-ISMN问世,每日1次给药,通过其本身具有的10小时低浓度药物期,即可解决这一问题。
患者使用硝酸酯后,头痛发生率约为15%~30%,这是药物产生疗效的标志之一。头痛发生频度和强度与药物剂量正相关,但服药1~2周后,一般可逐渐消失。因此,初始可从小剂量开始,几天后增至目标剂量。口服阿司匹林亦可缓解头痛,且无损其抗心绞痛作用,可联用。需注意的是,头痛消失并不意味着硝酸酯类药物的抗心绞痛作用消失。
三、 长效5-单硝酸异山梨酯(依姆多)的临床治疗优势
依姆多是阿斯利康制药有限公司采用特殊的“Durules”工艺生产的长效5-ISMN,除具半衰期长、生物利用度高等5-ISMN药物的共同优点外,还具有许多独特的药理学特性。
1.Durules技术的工艺特点
药物控释技术一般分为两种类型:基质系统和膜系统。依姆多采用的Durules技术属于前者,为多孔的基质骨架结构,活性药物5-ISMN非均匀地分散在基质骨架中,透过孔向外扩散释放。骨架外围药物分布密度高,释放速度快,包埋在深层的则相反,药物分布密度低,释放速度慢。药物在体内的释放时间约10小时。单片依姆多中含有两个各自独立的控释骨架单元,因此可沿刻痕掰开使用,但不可咀嚼。
2.药代动力学特性
Durules技术使依姆多具有如下突出的药代动力学特点:①起效快。服药后约半小时至1小时,即可达到最低治疗浓度,约500 nmol/L。②有效浓度覆盖时段合理。依姆多血浆清除半衰期为4~5小时,药物峰浓度为2000~3000 nmol/L,持续约4~6小时,有效血药浓度可覆盖12~14小时,因此可有效控制有症状和隐匿性心肌缺血发作。白天发作频繁的心肌缺血者可清晨服药,夜间发作频繁者可傍晚服药。③谷浓度低,但非零状态。依姆多低于治疗窗下限的血药浓度时间约为10~12小时,可有效避免耐药的发生。其谷浓度约为100 nmol/L,但并未完全消失,故又可避免反跳性心肌缺血发作(图1)。④药物达峰时间不受食物影响,服药更加方便。这与以膜技术为基础的另一种长效5-ISMN制剂长效异乐定区别显著,后者需空腹给药,否则达峰时间可显著延迟,明显影响疗效发挥(图2)。
此外,依姆多生物利用度高,个体间血药浓度几近一致。肝肾功能不全患者无须调整剂量。年龄对其药代动力学影响较小,老年人使用无须调整剂量。与常用心血管药物无相互作用,利于合并用药。
3. 临床治疗优势
依姆多采用Durules先进制剂工艺,每日用药1次,即可有效控制心绞痛发作,极大改善药物治疗依从性。而且,依姆多具优化的24小时血药浓度曲线,白天血药浓度分布在治疗窗内,可有效预防和控制有症状或隐匿性心肌缺血,夜间低至有效浓度以下,但为非零状态,在有效避免耐药的同时,又最大程度地降低了反跳性心肌缺血的发生,利于长期治疗。由于其起效迅速,可作为急性期静脉给药后的口服制剂。其可掰性便于剂量调整,可有效降低早期治疗的头痛发生率。正如M. J. Kendall教授曾评论:“倘需长期使用硝酸酯类药物,依姆多可作为首选”。
综上所述,具有上百年应用历史的有机硝酸酯类药物是使用最广泛的抗心绞痛药物之一,早已被广大临床医师所熟知,但仍需注意诸多不规范用药的情况,如适应证过宽,因未采用正确给药方法或剂型而造成普遍存在的耐药性等。长效5-ISMN依姆多具特殊的药代动力学效应,起效快,每日给药1次,既可克服耐药,又可极大改善药物治疗依从性,适于急性期和长期抗缺血治疗,值得推广。
一、 有机硝酸酯类药物的药理学特性
1. 作用机制和外周血管效应
有机硝酸酯类药物发挥作用为非内皮依赖性,其血管舒张效应呈剂量相关的特异性血管选择性。小剂量时主要舒张大的容量静脉,随剂量增加,大、中传输动脉扩张,大剂量时则舒张外周阻力小动脉,只有极大剂量时才使微动脉扩张。
2.对冠脉循环的局部作用
在冠脉循环局部,有机硝酸酯类药物可扩张心外膜的大传输动脉,预防或逆转冠脉收缩或痉挛,舒张侧支循环动脉,改善缺血区域血供。在临床常用剂量范围内,该类药物选择性舒张心外膜的大传输动脉和侧支动脉,而不扩张微动脉,可有效避免“冠脉窃血”现象发生。
二、 有机硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用
1. 急性冠脉综合征
2007年,美国心脏学会/美国心脏病学会(AHA/ACC)、欧洲心脏学会(ESC)相继颁布或更新了急性冠脉综合征(ACS)指南,其中涉及有机硝酸酯类药物抗缺血的部分无明显变化。急性期治疗的主要目标是,迅速缓解心肌缺血和预防严重血管事件。
在ACS急性期,对于无禁忌证的进行性缺血患者,可即刻使用有机硝酸酯类药物。每隔5分钟舌下含服硝酸甘油(NTG)0.4 mg,最多可给药3次,然后评估静脉用药的必要性。最初48小时内,对缺血持续存在,合并高血压和心力衰竭的患者,可考虑使用静脉制剂。同时,尽可能加用可改善预后的药物,如?茁受体阻滞剂。若进行性缺血已控制,应强调尽早向非耐药剂型过渡,因为连续24小时静脉使用有机硝酸酯可产生耐药。
尽管有机硝酸酯类药物的抗缺血作用十分明确,但其在急性期治疗中的重要地位曾一度因GISSI-3和ISIS-4研究结果的问世而受到质疑,因为这两项研究未提示其可显著降低急性期病死率。但是,这两项研究的对照组在入院前均有高比例的患者使用非研究用活性有机硝酸酯,故而可能削弱治疗组与对照组间的差异。因此,正如Richard L Mueller教授所言,尽管有机硝酸酯类药物不能显著改善急性心肌梗死患者的总死亡率,但对其他终点事件(如缩小梗死面积,改善心功能)具有益作用,故仍为急性心肌梗死药物治疗的重要基石。
2.慢性稳定性心绞痛
AHA/ACC、ESC和我国慢性稳定性心绞痛指南均明确指出,该病治疗的主要目标是预防和减少缺血事件发生,提高生活质量。表1列出了对于中国临床常用的几种有机硝酸酯类药物,AHA /ACC指南的推荐情况。
值得注意的是,正如Framingham 研究所示,约半数心肌梗死患者无症状或因症状不典型而未被识别。愈来愈多的研究证据显示,隐匿性心肌缺血的病死率比有症状者高2倍以上。隐匿性心肌缺血常见于老年人、糖尿病患者、女性和(或)合并心力衰竭者,其诊治原则等同于有症状的心肌缺血。
3.临床应用的主要问题
总体而言,有机硝酸酯类药物耐受性良好,其禁忌证包括心室低充盈状态,血管过度扩张状态以及梗阻加重的情形,而干扰其临床使用的两个突出问题为,耐药性和头痛的发生。
耐药性是指反复使用硝酸酯类药物后疗效降低的现象,原因尚未明确。对此,临床上可靠的应对方法是,确保24小时内至少有8~12小时的“无硝酸酯期”。例如采用偏心给药:普通剂型硝酸异山梨醇酯(ISDN)如消心痛每日4次给药时,给药时间应为7:00、11:00、15:00和19:00,与次日给药至少间隔10~12小时;普通剂型的单硝酸异山梨酯(ISMN)如欣康每日2次给药时,给药时间为8:00和14:00,与次日给药的间隔保持在14小时左右。偏心给药法虽可避免硝酸酯的耐药性,但一方面,较长时间的“无硝酸酯期”内易发生反跳性心肌缺血,另一方面患者对长期治疗的依从性极差,甚至几乎无法实现。而随着先进的长效5-ISMN问世,每日1次给药,通过其本身具有的10小时低浓度药物期,即可解决这一问题。
患者使用硝酸酯后,头痛发生率约为15%~30%,这是药物产生疗效的标志之一。头痛发生频度和强度与药物剂量正相关,但服药1~2周后,一般可逐渐消失。因此,初始可从小剂量开始,几天后增至目标剂量。口服阿司匹林亦可缓解头痛,且无损其抗心绞痛作用,可联用。需注意的是,头痛消失并不意味着硝酸酯类药物的抗心绞痛作用消失。
三、 长效5-单硝酸异山梨酯(依姆多)的临床治疗优势
依姆多是阿斯利康制药有限公司采用特殊的“Durules”工艺生产的长效5-ISMN,除具半衰期长、生物利用度高等5-ISMN药物的共同优点外,还具有许多独特的药理学特性。
1.Durules技术的工艺特点
药物控释技术一般分为两种类型:基质系统和膜系统。依姆多采用的Durules技术属于前者,为多孔的基质骨架结构,活性药物5-ISMN非均匀地分散在基质骨架中,透过孔向外扩散释放。骨架外围药物分布密度高,释放速度快,包埋在深层的则相反,药物分布密度低,释放速度慢。药物在体内的释放时间约10小时。单片依姆多中含有两个各自独立的控释骨架单元,因此可沿刻痕掰开使用,但不可咀嚼。
2.药代动力学特性
Durules技术使依姆多具有如下突出的药代动力学特点:①起效快。服药后约半小时至1小时,即可达到最低治疗浓度,约500 nmol/L。②有效浓度覆盖时段合理。依姆多血浆清除半衰期为4~5小时,药物峰浓度为2000~3000 nmol/L,持续约4~6小时,有效血药浓度可覆盖12~14小时,因此可有效控制有症状和隐匿性心肌缺血发作。白天发作频繁的心肌缺血者可清晨服药,夜间发作频繁者可傍晚服药。③谷浓度低,但非零状态。依姆多低于治疗窗下限的血药浓度时间约为10~12小时,可有效避免耐药的发生。其谷浓度约为100 nmol/L,但并未完全消失,故又可避免反跳性心肌缺血发作(图1)。④药物达峰时间不受食物影响,服药更加方便。这与以膜技术为基础的另一种长效5-ISMN制剂长效异乐定区别显著,后者需空腹给药,否则达峰时间可显著延迟,明显影响疗效发挥(图2)。
此外,依姆多生物利用度高,个体间血药浓度几近一致。肝肾功能不全患者无须调整剂量。年龄对其药代动力学影响较小,老年人使用无须调整剂量。与常用心血管药物无相互作用,利于合并用药。
3. 临床治疗优势
依姆多采用Durules先进制剂工艺,每日用药1次,即可有效控制心绞痛发作,极大改善药物治疗依从性。而且,依姆多具优化的24小时血药浓度曲线,白天血药浓度分布在治疗窗内,可有效预防和控制有症状或隐匿性心肌缺血,夜间低至有效浓度以下,但为非零状态,在有效避免耐药的同时,又最大程度地降低了反跳性心肌缺血的发生,利于长期治疗。由于其起效迅速,可作为急性期静脉给药后的口服制剂。其可掰性便于剂量调整,可有效降低早期治疗的头痛发生率。正如M. J. Kendall教授曾评论:“倘需长期使用硝酸酯类药物,依姆多可作为首选”。
综上所述,具有上百年应用历史的有机硝酸酯类药物是使用最广泛的抗心绞痛药物之一,早已被广大临床医师所熟知,但仍需注意诸多不规范用药的情况,如适应证过宽,因未采用正确给药方法或剂型而造成普遍存在的耐药性等。长效5-ISMN依姆多具特殊的药代动力学效应,起效快,每日给药1次,既可克服耐药,又可极大改善药物治疗依从性,适于急性期和长期抗缺血治疗,值得推广。 |
发表于 2008-4-19 14:23:06