结直肠癌根治术中化疗概况

zhouchao1022

目前，术中化疗方法主要有肠腔化疗、腹腔化疗、门静脉灌注化疗．现分别介绍如下．
1、肠腔化疗
1.1肠腔化疗方法
　　1960年Rousselot等提倡术中肠腔化疗，旨在减少癌细胞扩散，提高结直肠癌根治术的疗效．按Rousselot介绍，在剖腹探查术中决定作根治性切除时，在结肠癌远、近端距离瘤缘约8～10cm处，用布带环扎肠管．如为直肠癌，则先缝闭肛门，术中结扎乙状结肠中下段肠管，然后用5?FU30mg/kg，加入注射用水50ml，注入癌瘤所在大肠腔内，暂停手术30min，随后先结扎切断供应癌瘤肠段的动、静脉，再按常规手术步骤完成手术．术后第1、2天，静注5?FU10mg.kg-1.d-1．
1.2肠腔化疗的原理
　　迄今，根治性切除术仍然是治疗结直肠癌的最主要手段．尽管近二、三十年来采用一系列改进措施（如扩大切除范围、不触摸隔离技术、第二次探查术等），但根治术后的生存率提高并不显著，仍有半数以上患者出现复发和转移．究其原因，主要是由于术前未能发现隐匿的转移灶，术中未能将瘤灶完全清除或手术操作导致癌细胞播散．在九十年代以前，术后全身化疗未能明显提高生存率，故此，不少人研究改变用药途径．Rousselot提出的术中肠腔化疗，其目的在于减少癌细胞扩散．术中结扎肠管并将抗癌药注入肠腔内可以阻止癌细胞脱落扩散，杀伤和消灭脱落的癌细胞，而且在血管结扎前，抗癌药亦可能被吸收到引流区域淋巴结及静脉，特别是门静脉和肝脏，最后进入全身循环，故可同时杀伤引流区域的癌细胞．术后第1、2天静脉注射抗癌药物是为了消
　　灭全身循环的癌细胞．中山医科大学肿瘤医院曾对肠腔化疗机制进行探索，15例结直肠癌患者接受根治性切除术，术中用5?FU肠腔化疗，在灌注前、注药后15min、30min分别取肠系膜静脉和周围静脉血，用微生物法测定血中5?FU浓度．结果表明灌注后15min和30min,15例肠系膜静脉血中5?FU浓度分别为(222±79)μg/ml和(110±26)μg/ml，而在周围静脉血除2例检测出极低的药物浓度（1.3μg/ml和1.4μg/ml）外，其余13例均未能测出5?FU．由此可见，肠腔灌注5?FU后，很快就被肠壁吸收，使局部静脉血内抗癌药在短时间内达到高浓度，而周围静脉血中几乎测不出，这样就不必过多考虑全身毒性问题，而局部高浓度抗癌药可以杀死术中逸脱的癌细胞，并阻止其经血道转移[2]．
1.3肠腔化疗辅助结直肠癌根治术的效果
　　开始Rousselot使用氮芥注入肠腔，结果无效，因氮芥（HN2）是烷化剂类药物，在溶解后5min即失效．后来改用5?FU，Rousselot（1972年）对81例经结直肠癌根治术配合5?FU肠腔化疗，及术后第1、2天静注5?FU治疗的患者进行了长期追踪观察，DukesC期病人5年生存率为65％，8年生存率为56％，远较一般报道高[3]．1977年Grossi报道美国5个医院一项扩大的随机分配的临床试验结果，肠腔化疗使C期直肠癌患者生存率明显提高[4]．但Lawrence对156例可根治切除的结肠癌进行随机研究，试验组除采用Rousselot的方法外，还在术后30天开始口服5?FU，一年内服5疗程，结果表明，试验组与对照组无显著差异．因此，认为5?FU辅助手术治疗无肯定效果，有待更进一步观察，建议用联合化疗或采用疗效更好的新药[5]．
　　中山医科大学肿瘤医院自1972年开始采用Rousselot方法辅助结直肠癌根治术治疗结直肠癌患者．1981年回顾分析253例结直肠癌手术加或不加肠腔化疗的效果，结果表明结肠癌根治术并用肠腔化疗的5、8年生存率远较单纯手术组为高（P<0.05）[6]。为了进一步证实肠腔化疗的效果，我们对1982～1984年入院准备行根治手术的结、直肠癌进行随机分组进行前瞻性研究，结果表明DukesC期病人试验组（加肠腔化疗）5年生存率为61.8％，对照组（无肠腔化疗）仅27.3％，两者差异有显著性（P<0.05）[7]。另外，试验组肝转移比对照组少得多[7]。我们对此组病例一直随访观察，至1990年12月统计，试验组DukesC期病人8年生存率为28.5％，而对照组仅5.6％（P<0.05），而且肝转移率少得多（11.1％比21.6％）[8]。由此可见，肠腔化疗是提高结、直肠癌根治术疗效和减少肝转移的重要措施，值得推广应用。
1.4进一步提高肠腔化疗效果的措施
　　迄今，消化道肿瘤化疗仍以5?FU为首选．但目前试用的新药如拓扑异构酶Ⅰ抑制剂或草酸铂（L?OHP）是否可与5?FU同时用于肠腔化疗，或者在肠腔化疗时，加用调节剂如醛氢叶酸，以增强5?FU的疗效，这些都值得进一步探索．
2、腹腔化疗
    肿瘤浸润至浆膜时，癌细胞常会脱落至腹腔，或者手术时导致癌细胞脱落，或者肿瘤已播散在腹膜上形成肉眼观察不到的微小病灶，这时广泛淋巴清扫或扩大切除，都难以消除腹膜腔内残留的癌细胞，往往造成术后复发．为此，不少学者探索通过腹腔化疗的途径达到减少复发的目的．Archer曾证实腹腔内注入5?FU可有效地杀伤腹膜表面的微小病灶[9]．韩晓燕等对5?FU不同给药途径的药代动力学进行研究，结果表明大剂量腹腔给药能提高腹腔、门静脉及肝脏中药物浓度，且维持时间长[10]．王娟等报道卡铂腹腔化疗不仅能提高腹腔及门静脉的药物浓度，而且还在腹膜组织和癌组织内有一定聚积性，对于杀灭腹腔亚临床病灶、改善临床分期、控制医源性转移、提高治愈率发挥重要作用[11]．卿三华等报道高剂量大容积5?FU腹腔给药后240min内，腹腔液5?FU浓度是股静脉血中浓度的288倍；门静脉血中浓度是股静脉血中浓度的13.8倍；肝静脉血中浓度是股静脉的3.7倍；组织中肝浓度最高，胃和结肠次之，肺和肾最低[12]．Hillan等的实验证明5?FU腹腔化疗不影响结肠吻合口的愈合[13]．
　　除了用抗癌药冲洗或留置腹腔内之外，Spratt等（1980年）根据癌瘤组织细胞与正常组织细胞对温度的不同耐受性、热化疗的协同效应以及腹腔解剖学特点，首先设计和应用了腹腔内温热灌注（introperitoncal hyperthermic perfusion,IPHP）化疗[14]．
2.1IPHP化疗的方法
　　一般是在全麻和心电监护下实施，根治性切除完毕，即时于腹腔内置3条硅胶管，其中1条作灌注，另2条作引流，通过灌注仪器不断灌注加温的液体维持腹腔内温度，将化疗药物（常用5?FU、MMC或DDP）溶入灌注液中，灌注时间60～90min，腹腔内温度维持在43℃左右，温度探针与测温仪连接，监测腹内液、进液及出液温度．
2.2IPHP化疗的原理
　　腹腔内灌注液容量大，内含抗癌药浓度高，与癌细胞或微小癌灶接触面大、时间长，所以能有效地杀灭腹腔内的脱落癌细胞和微小癌灶．而且，由于小癌灶的血管尚未形成或初步形成，缺乏血管平滑肌和外膜，在高温时容易破裂，加上其微血管血流量少，仅为正常组织内血流量的2％～5％．在加热过程中，癌灶的散热比正常组织慢，故癌灶内的温度比正常组织高出10℃左右．实验发现，加温到40℃～43℃癌细胞就开始死亡，而正常组织的临界耐受温度为45.7℃～47℃．IPHP化疗是在根治性切除癌瘤后，结合热疗、化疗和热化疗的协同作用，消灭腹腔内残存微小癌灶或癌细胞．此外，腹腔内抗癌药物也被腹膜吸收进入门静脉系统到达肝脏，从而对门静脉内和肝脏内可能存在的癌细胞起到杀灭作用[15]．
2.3IPHP化疗的效果
　　关于IPHP化疗辅助胃癌根治术的报道较多，其术后3、5年生存率比单纯手术者为高[16～18]．陈利生等报道一组120例中晚期大肠癌随机对照研究结果，手术结合IPHP化疗68例，术后局部复发5例，肝转移4例，死亡9例[随访时间(34.3±6.8)月]；而对照组（单纯手术）52例，局部复发8例，肝转移5例，死亡8例[随访时间(33.4±5.5)月]．术中肉眼有腹膜广泛转移伴腹水的13例患者中，手术加IPHP化疗者8例，生存半年6例，生存1年4例，生存2年2例，而对照组5例无1例生存超过8个月．可见，IPHP化疗对防治腹腔转移复发有一定作用[19]．
　　诚然，IPHP化疗疗效肯定，特别是对胃肠癌侵犯浆膜和腹膜播散者有效，但需特别仪器进行灌注、测温和控温，同时需要延长手术时间，对浸润腹膜下较深的肿瘤，IPHP化疗后仍有腹膜复发．因此，推广此项疗法尚需进一步多中心项目试验．
3、门静脉灌注化疗
    结直肠癌患者在确诊时已有20％～40％发生肝转移．在原发灶切除后，异时性肝转移发生率高达50％．尸检中，结直肠癌肝转移率高达60％～70％[20]．可见，肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，一旦发生肝转移，预后很差，中位生存期仅6～9个月[21]．因此，预防肝转移是提高结直肠癌根治性切除术疗效的关键．
　　Morales等（1957年）建议结直肠癌手术时，经门静脉灌注细胞毒药物以防止肝转移，但未受到重视．七十年代英国医生Taylor（1979年）发表了他的随机研究结果：对照组(手术)在随访期（23个月）中死亡23例，肝转移13例，而试验组（手术＋门静脉化疗）死亡仅7例，肝转移2例，两组有显著差异．由于取得了这样好的结果，门静脉灌注化疗再次引起学者的关注，若干协作中心正进行前瞻性研究．
3.1门静脉化疗的方法
　　通常经脐静脉或肠系膜上静脉分支或胃网膜右静脉插管，即时注入抗癌药或将导管引至腹壁外，术后持续灌注抗癌药．最简单办法是经大网膜的大静脉注药，注完即结扎该静脉．常用药物是5?FU加或不加肝素或尿激酶．
3.2门静脉化疗的原理
　　已有证据表明癌栓经肠系膜静脉进入门静脉，最后到肝脏，部分形成肝转移灶．早在1957年Dukes就发现直肠癌患者在接受手术时有17％发生静脉扩散，Turnbull发现结直肠癌患者在接受手术时，有32％在肠系膜静脉找到癌细胞．他们指出，手术操作有可能将癌细胞推送到血循环，所以提出所谓“不接触隔离技术”（no?touch isolation technique）．
　　Almersj?等（1975年）报告门静脉持续灌注5?FU15mg.kg-1.(24h)-1，外周血血药浓度通常低于100ng/ml，而同样剂量作全身化疗（静注）则外周血血药浓度达到100～300ng/ml；当剂量加到30mg.kg-1.(24h)-1，外周血血药浓度小于200ng/ml，而静脉全身化疗则因造血系统毒性而不能实施．Berger等（1986年）报道门静脉灌注化疗毒性比全身化疗低得多．亦即，门静脉化疗可以达到门静脉、肝脏内血药浓度高水平，能够有效杀灭该区域的癌细胞防止肝转移，且全身毒性很低，这就是门静脉化疗的原理[21]．
3.3门静脉化疗的效果
　　Taylor（1985年）报道对照组127例，平均随访4年，有53例死于复发，肝转移22例，而手术加门静脉灌注5?FU7天（1g/d）的117例中，仅25例死于复发，肝转移5例，总生存率试验组有提高[22]．瑞士癌症临床研究组（1995年）报告用同样方法，术后门静脉灌注5?FU的无瘤生存率显著高于对照组，复发率降低21％，死亡率降低26％[22]．但是亦有不同意见，Beart等报道224例DukesB和DukesC期结直肠癌术后随机试验结果，全部病例随访1.5～9.5年（平均5.5年），试验组和对照组的无瘤生存率和复发率无显著差异[23]．为了进一步证实术后门静脉灌注5?FU的临床价值，我国进行了一项大样本的临床
　　随机试验，病例逾万，尚在随访统计中．