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外用制剂在骨性关节炎治疗中的应用

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发表于 2008-4-19 14:25:17 | 显示全部楼层 |阅读模式
骨性关节炎(OA)是一组病因不同,但生物学、形态学和临床表现相似的疾病,以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征。骨性关节炎是中老年人最常见的关节疾病,该病的致残率高达53%。据WHO统计,目前全球10%的医疗问题源于OA。

     在临床上,OA以关节肿痛、骨质增生及活动受限最常见,治疗目的是减轻或消除疼痛、矫正畸形、恢复或维持关节功能、改善患者生活质量。早期诊断与早期治疗对防止因OA致残有重要意义。

     OA的主要治疗药物分为控制症状药物和改善病情药物。NSAID是最常用的一类治疗药物,作用在于减轻疼痛和肿胀,改善关节活动,主要药物包括非选择性NSAID(如双氯芬酸等)和选择性COX-2抑制剂。长期大量应用NSAID往往导致消化道出血、心血管疾病、肝肾功能不全等严重不良反应。OA患者多为老年人,大多伴有胃肠道和心血管等疾病,由于口服NSAID有潜在的胃肠道和心血管副作用,局部外用药物疗效确切、安全性好、副作用少而轻,故临床普遍应用。

     2000年和2002年美国风湿病学会(ACR)膝关节骨性关节炎指南、2003年EULAR膝关节骨性关节炎指南和2006年EULAR手部骨性关节炎指南均推荐:轻中度、少数关节骨性关节炎,可以首先选择单独或联合使用局部治疗(表1)。

     外用制剂可通过在病变局部皮肤上涂抹含有效成分的药物,达到局部治疗作用,通过皮肤屏障进入组织,病变局部药物有效浓度高,并在病变处起到抗炎和止痛作用。Riess等发现,8例OA患者局部应用扶他林乳胶剂3天后,手术时检测到关节滑液中双氯芬酸浓度相当于血浆浓度的34倍。Burian等发现,扶他林乳胶剂在组织中浓度达峰时间快,1~1.5小时即达高峰,而双氯芬酸片剂组织浓度则在服药后2.5小时才开始达峰。以上研究均证实,扶他林乳胶剂具有快速渗透和靶组织浓度高的特点。

     与口服抗炎药相比,外用制剂具有以下优势:① 局部治疗,针对性强;② 提高对全身疾病局部病变的治疗效果;③ 避免口服药物可能带来的各种不良反应;④ 使用方便;⑤ 疗效迅速;⑥ 联合用药时可有效减少口服药剂量。经皮肤给药绕过了肝脏和胃肠道,避免了全身用药的首过效应,既保证了局部疗效,又降低了全身毒性。

     常见外用制剂种类繁多,主要分为两类,液体剂型(如油剂,如红花油)和固体剂型(最多见,如扶他林乳胶剂、中药贴剂、膏剂等)。与其他外用制剂相比,扶他林乳胶剂优势更强,它兼具亲水和亲脂性,具有透皮吸收好、清凉舒适、性状稳定等优点,还适用于充血肿胀及晒伤的皮肤。  

     外用制剂治疗OA疗效是否可靠一直是最具争议的问题。国内外众多局部应用外用药治疗OA的临床研究均证实,外用制剂在缓解疼痛、改善关节功能等方面具有较好效果。

     Zacher等进行了一项多中心随机双盲对照研究,321例活动性手部OA患者分别接受扶他林乳胶剂10 cm,4次/日和口服布洛芬400 mg,3次/日治疗。结果显示,局部外用扶他林乳胶剂治疗手部指关节病的疗效与口服布洛芬相当(44% 对 34%,P=0.055)。另一项研究中,267例膝部OA患者接受扶他林乳胶剂4g,每天4次,双氯芬酸治疗第1周即发挥疗效,第2周疗效达最佳,第3周疗效持续保持。外用NSAID长期治疗OA有效性的荟萃分析表明,扶他林乳胶剂与口服NSAID有效性相当,药物安全性更好。

     另一种临床常用的外用制剂——辣椒辣素,为SP(P物质)拮抗剂,可使周围感觉神经中SP物质减少并阻止其再积蓄,从而使皮肤对疼痛或痒感迟钝。该药治疗骨骼肌肉慢性疼痛的临床数据仍不充分。

     一项评估局部镇痛药镇痛作用的回顾分析显示,以为预防1例目标事件需要治疗的患者数(NNT)作为镇痛效果评价指标,与水杨酸盐(NNT=5.3,N=429)和辣椒辣素(NNT=8.1,N=368)相比,外用NSAID的NNT值最低(NNT=4.6,N=1502),镇痛疗效最好。

     外用制剂的血浆药物浓度低,且无药物首过效应,决定了其具有良好的全身安全性。但不同外用制剂局部不良反应有差异。

     外用NSAID比口服NSAID更安全,不良反应发生率约为10%~15%,主要是皮肤局部副作用。Figueras等回顾了194例外用NSAID所致的不良反应,其中95%是皮肤局部的反应(如皮疹和瘙痒),仅5%是全身不良反应,而皮肤反应可能与药物赋形剂有关。

     对应用扶他林乳胶剂的141例急性运动损伤患者观察显示,仅有5.7%发生过敏或皮疹,94.3%未出现不良反应,说明扶他林乳胶剂具有良好的药物安全性。

     对2003年4月前的16项外用辣椒辣素治疗慢性疼痛的研究(其中涉及肌肉骨骼慢性疼痛研究3项)进行回顾分析显示,每3例患者中有1例出现不良反应,每10例患者中1例因不良反应退出治疗,常见不良反应为烧灼感、刺痛和皮肤发红。

     国内应用最广泛的外用中药安全性同样值得重视。对10年来国内各类医学杂志上报告的有关外用中药及制剂所致不良反应的72篇文献进行统计分析,收录到各类皮炎、皮疹等不良反应471例,涉及60余种药物和剂型。这些不良反应极大地限制了中药外用药的应用和发展。

     鉴于扶他林乳胶剂有效性和安全性出色, 2007年5月SFDA已批准其用于OA的对症治疗。  

     骨关节炎患者中,老年人占大多数,而且多合并胃肠道和心血管疾病,通常不只服用1种药物。相当一部分患者对疼痛控制不满意,而部分患者局部关节症状严重。针对目前OA镇痛治疗中存在的各种问题,口服药物与外用药物联合应用是治疗OA的理想方法。

     2000年美国风湿病学会明确提出,对于轻、中度疼痛的膝关节OA,如果对乙酰氨基酚疗效不佳,可单独或联合应用外用NSAID。2002年美国风湿病学会建议,口服NSAID不能有效镇痛时,单独或联合使用外用NSAID。Diebschlag等研究显示(图1),对于急性踝关节闭合性损伤患者,加用扶他林乳胶剂治疗后3天内,患者对乙酰氨基酚总用药量明显少于未加用扶他林乳胶剂者,因此联合使用扶他林乳胶剂可显著减少传统NSAID口服用量,从而减少全身不良反应。

     2000年欧美和日本外用NSAID的比例已经达到全部NSAID用药的50%~70%。2006年对我国5个城市10家医院的调查显示,单独外用NSAID的比例为22%,口服联合外用NSAID的比例约占1/4,仍低于全球的使用比例(图2)。

     总之,在OA治疗中,外用NSAID制剂局部组织有效浓度高,疗效确切且良安全性好,与口服NSAID联合应用可减少口服剂量,减少全身不良反应,值得在临床中推广。扶他林乳胶剂以其独特的专利剂型、显著的疗效以及良好的安全性成为外用制剂中的理想药物。   

    表1 指南推荐的骨关节炎外用药物治疗

    ACR 2000

     ※ 膝关节轻中度疼痛患者,对乙酰氨基酚治疗无效或不希望口服用药患者,可以考虑单独或联合使用外用药。

     ※ 外用NSAID具有与口服药物同等的临床疗效。

     ※ 辣椒辣素对于局部皮肤有刺激,烧灼感。

    ACR 2002

     ※ 局部外用药或关节腔内注射成为口服用药的补充治疗,或者有口服药禁忌证、出现不良反应或疗效欠佳患者的用药选择。

    EULAR 膝关节-2003

     ※ Ib类证据表明:外用药具有与口服药同样的疗效,安全性更好。   

    EULAR 手部-2006

     ※ Ia类证据表明:局部NSAID或辣椒辣素治疗具有良好的有效性和安全性。

     ※ 轻中度、少量关节OA首先选择局部治疗。


     在临床上,OA以关节肿痛、骨质增生及活动受限最常见,治疗目的是减轻或消除疼痛、矫正畸形、恢复或维持关节功能、改善患者生活质量。早期诊断与早期治疗对防止因OA致残有重要意义。

     OA的主要治疗药物分为控制症状药物和改善病情药物。NSAID是最常用的一类治疗药物,作用在于减轻疼痛和肿胀,改善关节活动,主要药物包括非选择性NSAID(如双氯芬酸等)和选择性COX-2抑制剂。长期大量应用NSAID往往导致消化道出血、心血管疾病、肝肾功能不全等严重不良反应。OA患者多为老年人,大多伴有胃肠道和心血管等疾病,由于口服NSAID有潜在的胃肠道和心血管副作用,局部外用药物疗效确切、安全性好、副作用少而轻,故临床普遍应用。

     2000年和2002年美国风湿病学会(ACR)膝关节骨性关节炎指南、2003年EULAR膝关节骨性关节炎指南和2006年EULAR手部骨性关节炎指南均推荐:轻中度、少数关节骨性关节炎,可以首先选择单独或联合使用局部治疗(表1)。

     外用制剂可通过在病变局部皮肤上涂抹含有效成分的药物,达到局部治疗作用,通过皮肤屏障进入组织,病变局部药物有效浓度高,并在病变处起到抗炎和止痛作用。Riess等发现,8例OA患者局部应用扶他林乳胶剂3天后,手术时检测到关节滑液中双氯芬酸浓度相当于血浆浓度的34倍。Burian等发现,扶他林乳胶剂在组织中浓度达峰时间快,1~1.5小时即达高峰,而双氯芬酸片剂组织浓度则在服药后2.5小时才开始达峰。以上研究均证实,扶他林乳胶剂具有快速渗透和靶组织浓度高的特点。

     与口服抗炎药相比,外用制剂具有以下优势:① 局部治疗,针对性强;② 提高对全身疾病局部病变的治疗效果;③ 避免口服药物可能带来的各种不良反应;④ 使用方便;⑤ 疗效迅速;⑥ 联合用药时可有效减少口服药剂量。经皮肤给药绕过了肝脏和胃肠道,避免了全身用药的首过效应,既保证了局部疗效,又降低了全身毒性。

     常见外用制剂种类繁多,主要分为两类,液体剂型(如油剂,如红花油)和固体剂型(最多见,如扶他林乳胶剂、中药贴剂、膏剂等)。与其他外用制剂相比,扶他林乳胶剂优势更强,它兼具亲水和亲脂性,具有透皮吸收好、清凉舒适、性状稳定等优点,还适用于充血肿胀及晒伤的皮肤。  

     外用制剂治疗OA疗效是否可靠一直是最具争议的问题。国内外众多局部应用外用药治疗OA的临床研究均证实,外用制剂在缓解疼痛、改善关节功能等方面具有较好效果。

     Zacher等进行了一项多中心随机双盲对照研究,321例活动性手部OA患者分别接受扶他林乳胶剂10 cm,4次/日和口服布洛芬400 mg,3次/日治疗。结果显示,局部外用扶他林乳胶剂治疗手部指关节病的疗效与口服布洛芬相当(44% 对 34%,P=0.055)。另一项研究中,267例膝部OA患者接受扶他林乳胶剂4g,每天4次,双氯芬酸治疗第1周即发挥疗效,第2周疗效达最佳,第3周疗效持续保持。外用NSAID长期治疗OA有效性的荟萃分析表明,扶他林乳胶剂与口服NSAID有效性相当,药物安全性更好。

     另一种临床常用的外用制剂——辣椒辣素,为SP(P物质)拮抗剂,可使周围感觉神经中SP物质减少并阻止其再积蓄,从而使皮肤对疼痛或痒感迟钝。该药治疗骨骼肌肉慢性疼痛的临床数据仍不充分。

     一项评估局部镇痛药镇痛作用的回顾分析显示,以为预防1例目标事件需要治疗的患者数(NNT)作为镇痛效果评价指标,与水杨酸盐(NNT=5.3,N=429)和辣椒辣素(NNT=8.1,N=368)相比,外用NSAID的NNT值最低(NNT=4.6,N=1502),镇痛疗效最好。

     外用制剂的血浆药物浓度低,且无药物首过效应,决定了其具有良好的全身安全性。但不同外用制剂局部不良反应有差异。

     外用NSAID比口服NSAID更安全,不良反应发生率约为10%~15%,主要是皮肤局部副作用。Figueras等回顾了194例外用NSAID所致的不良反应,其中95%是皮肤局部的反应(如皮疹和瘙痒),仅5%是全身不良反应,而皮肤反应可能与药物赋形剂有关。

     对应用扶他林乳胶剂的141例急性运动损伤患者观察显示,仅有5.7%发生过敏或皮疹,94.3%未出现不良反应,说明扶他林乳胶剂具有良好的药物安全性。

     对2003年4月前的16项外用辣椒辣素治疗慢性疼痛的研究(其中涉及肌肉骨骼慢性疼痛研究3项)进行回顾分析显示,每3例患者中有1例出现不良反应,每10例患者中1例因不良反应退出治疗,常见不良反应为烧灼感、刺痛和皮肤发红。

     国内应用最广泛的外用中药安全性同样值得重视。对10年来国内各类医学杂志上报告的有关外用中药及制剂所致不良反应的72篇文献进行统计分析,收录到各类皮炎、皮疹等不良反应471例,涉及60余种药物和剂型。这些不良反应极大地限制了中药外用药的应用和发展。

     鉴于扶他林乳胶剂有效性和安全性出色, 2007年5月SFDA已批准其用于OA的对症治疗。  

     骨关节炎患者中,老年人占大多数,而且多合并胃肠道和心血管疾病,通常不只服用1种药物。相当一部分患者对疼痛控制不满意,而部分患者局部关节症状严重。针对目前OA镇痛治疗中存在的各种问题,口服药物与外用药物联合应用是治疗OA的理想方法。

     2000年美国风湿病学会明确提出,对于轻、中度疼痛的膝关节OA,如果对乙酰氨基酚疗效不佳,可单独或联合应用外用NSAID。2002年美国风湿病学会建议,口服NSAID不能有效镇痛时,单独或联合使用外用NSAID。Diebschlag等研究显示(图1),对于急性踝关节闭合性损伤患者,加用扶他林乳胶剂治疗后3天内,患者对乙酰氨基酚总用药量明显少于未加用扶他林乳胶剂者,因此联合使用扶他林乳胶剂可显著减少传统NSAID口服用量,从而减少全身不良反应。

     2000年欧美和日本外用NSAID的比例已经达到全部NSAID用药的50%~70%。2006年对我国5个城市10家医院的调查显示,单独外用NSAID的比例为22%,口服联合外用NSAID的比例约占1/4,仍低于全球的使用比例(图2)。

     总之,在OA治疗中,外用NSAID制剂局部组织有效浓度高,疗效确切且良安全性好,与口服NSAID联合应用可减少口服剂量,减少全身不良反应,值得在临床中推广。扶他林乳胶剂以其独特的专利剂型、显著的疗效以及良好的安全性成为外用制剂中的理想药物。   

    表1 指南推荐的骨关节炎外用药物治疗

    ACR 2000

     ※ 膝关节轻中度疼痛患者,对乙酰氨基酚治疗无效或不希望口服用药患者,可以考虑单独或联合使用外用药。

     ※ 外用NSAID具有与口服药物同等的临床疗效。

     ※ 辣椒辣素对于局部皮肤有刺激,烧灼感。

    ACR 2002

     ※ 局部外用药或关节腔内注射成为口服用药的补充治疗,或者有口服药禁忌证、出现不良反应或疗效欠佳患者的用药选择。

    EULAR 膝关节-2003

     ※ Ib类证据表明:外用药具有与口服药同样的疗效,安全性更好。   

    EULAR 手部-2006

     ※ Ia类证据表明:局部NSAID或辣椒辣素治疗具有良好的有效性和安全性。

     ※ 轻中度、少量关节OA首先选择局部治疗。
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