索拉非尼治疗恶性黑色素瘤研究进展
恶性黑色素瘤流行病学及治疗现状黑色素瘤发病率占皮肤肿瘤的10%,死亡率占80%,其年增长率达3%~5%。黑色素瘤的5年生存率<5%,中位OS为7~8个月,且OS与转移灶数量有关。
目前黑色素瘤的主要治疗策略包括早期手术、化疗、化疗联合IFN和(或)IL-2、免疫治疗、支持治疗以及靶向治疗(索拉非尼)。
索拉非尼治疗黑色素瘤研究进展
索拉非尼 卡铂联合紫杉醇Ⅰ期扩展试验表明,该疗法可使晚期黑色素瘤患者的疾病控制率达85%。为此研究者进行了紫杉醇 卡铂联合或不联合索拉非尼作为二线方案治疗晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期随机研究(PRISM)。研究结果显示,紫杉醇 卡铂联合索拉非尼在改善患者的疾病控制率、PFS、TTP和OS方面并不优于单纯化疗。
达卡巴嗪(DTIC)联合或不联合索拉非尼作为一线方案治疗晚期黑色素瘤患的Ⅱ期随机研究结果显示,索拉非尼 DTIC组较安慰剂 DTIC组的中位TTP显著延长(21.1周对11.7周,RR为0.619,P=0.039);两组的最佳应答率(ORR:CR PR)、疾病控制率分别为24%对12%和71%对56%;两组6个月和9个月时的PFS率分别为41%对20%和22%对12%。
替莫唑胺(TMZ)联合索拉非尼治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期研究结果显示,TMZ联合索拉非尼在无脑转移、无TMZ治疗史的黑色素瘤患者(78例)中疗效更好<img src="images/smilies/tongue.gif" smilieid="7" border="0" alt="" />R为19%,SD为50%,疾病控制率达69%。而有TMZ治疗史患者的PR为0%,SD仅为27%;有脑转移但无TMZ治疗史患者的PR为16%,SD为50%,与无脑转移、无TMZ治疗史的患者相当。此外,未使用过TMZ患者的PFS有延长趋势。
我院也对索拉非尼 DTIC或TMZ治疗晚期黑色素瘤进行了小样本量(n=12)的临床观察。结果显示,PR 1例,轻微缓解(MR)1例,SD 7例,疾病控制率达75%。毒性反应均在3级以内。
小结与展望
索拉非尼治疗恶性黑色素瘤具有理论基础和临床研究支持。索拉非尼单药治疗有效率有限,与化疗联合(特别是DTIC)可显著提高有效率;索拉非尼 DTIC与单用 DTIC比较ORR和PFS显著增加;既往未使用过TMZ的患者接受索拉非尼 TMZ 治疗后PFS有延长趋势;索拉非尼联合紫杉醇 卡铂二线治疗晚期黑色素瘤未显示出优越性。
晚期黑色素瘤治疗已进入需要变革的时代。虽然部分患者可从大剂量IL-2治疗中获益,但由于毒性过大无法在临床上推广使用。化疗作为一种无奈的选择,至今尚未在黑色素瘤治疗方面取得突破性进展。目前看来,靶向治疗无疑是黑色素瘤治疗的必然趋势,此外还应根据转移部位、转移数量与大小及患者经济状况来选择个体化的治疗手段。
会议总结
孙燕院士总结指出,分子靶向治疗越来越受到人们的重视,目前已成为一个热门话题。索拉非尼是第一个上市的多靶点靶向治疗药物,我们对该药的认识还需要深入,例如应如何从分子水平上理解该药的疗效等还有待探讨。虽然国外、国内已经积累了不少临床经验,但我们还应该进行更多的研究,希望到下次会议时可提供给广大医师更多的循证医学证据,以便更好地指导临床工作。
黑色素瘤发病率占皮肤肿瘤的10%,死亡率占80%,其年增长率达3%~5%。黑色素瘤的5年生存率<5%,中位OS为7~8个月,且OS与转移灶数量有关。
目前黑色素瘤的主要治疗策略包括早期手术、化疗、化疗联合IFN和(或)IL-2、免疫治疗、支持治疗以及靶向治疗(索拉非尼)。
索拉非尼治疗黑色素瘤研究进展
索拉非尼 卡铂联合紫杉醇Ⅰ期扩展试验表明,该疗法可使晚期黑色素瘤患者的疾病控制率达85%。为此研究者进行了紫杉醇 卡铂联合或不联合索拉非尼作为二线方案治疗晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期随机研究(PRISM)。研究结果显示,紫杉醇 卡铂联合索拉非尼在改善患者的疾病控制率、PFS、TTP和OS方面并不优于单纯化疗。
达卡巴嗪(DTIC)联合或不联合索拉非尼作为一线方案治疗晚期黑色素瘤患的Ⅱ期随机研究结果显示,索拉非尼 DTIC组较安慰剂 DTIC组的中位TTP显著延长(21.1周对11.7周,RR为0.619,P=0.039);两组的最佳应答率(ORR:CR PR)、疾病控制率分别为24%对12%和71%对56%;两组6个月和9个月时的PFS率分别为41%对20%和22%对12%。
替莫唑胺(TMZ)联合索拉非尼治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期研究结果显示,TMZ联合索拉非尼在无脑转移、无TMZ治疗史的黑色素瘤患者(78例)中疗效更好<img src="images/smilies/tongue.gif" smilieid="7" border="0" alt="" />R为19%,SD为50%,疾病控制率达69%。而有TMZ治疗史患者的PR为0%,SD仅为27%;有脑转移但无TMZ治疗史患者的PR为16%,SD为50%,与无脑转移、无TMZ治疗史的患者相当。此外,未使用过TMZ患者的PFS有延长趋势。
我院也对索拉非尼 DTIC或TMZ治疗晚期黑色素瘤进行了小样本量(n=12)的临床观察。结果显示,PR 1例,轻微缓解(MR)1例,SD 7例,疾病控制率达75%。毒性反应均在3级以内。
小结与展望
索拉非尼治疗恶性黑色素瘤具有理论基础和临床研究支持。索拉非尼单药治疗有效率有限,与化疗联合(特别是DTIC)可显著提高有效率;索拉非尼 DTIC与单用 DTIC比较ORR和PFS显著增加;既往未使用过TMZ的患者接受索拉非尼 TMZ 治疗后PFS有延长趋势;索拉非尼联合紫杉醇 卡铂二线治疗晚期黑色素瘤未显示出优越性。
晚期黑色素瘤治疗已进入需要变革的时代。虽然部分患者可从大剂量IL-2治疗中获益,但由于毒性过大无法在临床上推广使用。化疗作为一种无奈的选择,至今尚未在黑色素瘤治疗方面取得突破性进展。目前看来,靶向治疗无疑是黑色素瘤治疗的必然趋势,此外还应根据转移部位、转移数量与大小及患者经济状况来选择个体化的治疗手段。
会议总结
孙燕院士总结指出,分子靶向治疗越来越受到人们的重视,目前已成为一个热门话题。索拉非尼是第一个上市的多靶点靶向治疗药物,我们对该药的认识还需要深入,例如应如何从分子水平上理解该药的疗效等还有待探讨。虽然国外、国内已经积累了不少临床经验,但我们还应该进行更多的研究,希望到下次会议时可提供给广大医师更多的循证医学证据,以便更好地指导临床工作。
RCC现状与发病机制
目前50%的肾细胞癌(RCC)发现时病灶小且预后好,但也有1/3的患者在诊断时已经发生转移,其中多数为透明细胞型。细胞因子(干扰素α、白介素-2)一直用于RCC的治疗,但往往效果不佳。此外,RCC还可选择转移灶手术切除、化疗等方案,但5-FU、长春新碱、吉西他滨及激素疗法对转移性RCC的疗效并不理想,因此新疗法亟待开发!
索拉非尼在RCC中的靶向治疗
索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂。该药可抑制VEGFR-1-3,PDGFR-α、β,c-KIT、RET和FLT-3等激酶,从而同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。目前索拉非尼已在欧洲和美国被批准用于晚期RCC的治疗。以下就索拉非尼在RCC中应用的几项临床研究做一简要介绍。
TARGET研究
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。Escudier等纳入不可切除或转移性透明细胞型RCC患者903例。这些患者8个月内有过1次系统治疗失败史, ECOG PS 0~1,器官功能良好,无脑转移和MSKCC预后评分低或中度。按1:1将患者随机分为索拉非尼(400 mg,bid)组(451例)和安慰剂组(452例)。结果显示,索拉非尼组和安慰剂组的疾病控制率分别为84%和55%。2005年1月的独立评估中期分析结果显示,索拉非尼组与安慰剂组患者的无进展生存期(PFS)分别为5.5个月和2.8个月,治疗组患者的PFS延长了近1倍。2005年5月的分析结果表明,索拉非尼组患者OS增加了39%。安慰剂组有216例患者因疾病进展而转入索拉非尼组治疗。2006年9月(交叉16个月后),排除交叉因素后最终的OS分析数据显示,索拉非尼可显著延长晚期RCC患者的OS(索拉非尼与安慰剂组OS分别为17.8个月和14.3个月,HR=0.78,P=0.0287)和健康状况恶化时间(91天对比60天, P<0.0001)。
总之,索拉非尼可显著延长患者 PFS近1倍,并显著改善OS。索拉非尼组84%的患者临床获益,且耐受良好。
EU-ARCCS研究
EU-ARCCS是一项在欧洲进行的非随机、开放Ⅲb期临床研究,共纳入1155例ECOG PS 0~2、预期生存时间>2个月、≥1种系统治疗失败或不适合细胞因子治疗的晚期RCC患者。结果显示,索拉非尼治疗的疾病控制率为72.8%,中位PFS为6.8个月。该研究为欧洲更大范围的RCC患者提供了接受索拉非尼治疗的机会,确认了TARGET研究的疗效及安全性结果。
RAPSODY研究
该研究旨在观察索拉非尼联合不同剂量干扰素(IFN)一线治疗转移性RCC(mRCC,≥50%为透明细胞癌)的疗效。研究纳入既往接受肾切除术、有可测量病灶、ECOG PS 0~2、无系统治疗史、无脑转移的100例mRCC患者。所有患者口服索拉非尼400 mg bid,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周皮下注射3次(n=51);另一组患者加用IFN 3 MU,每周皮下注射5次(n=49)。结果显示,95例可评估患者的总体疾病控制率为68%,大剂量和小剂量干扰素组的疾病控制率分别为72%和75%,且小剂量组患者3~4级药物相关不良反应发生率更低。除疲乏和皮疹外,两组常见3~4级不良反应发生率相似。该Ⅱ期临床研究结果表明,索拉非尼 400 mg bid联合小剂量IFN 较联合大剂量IFN效果更好,且耐受性良好。
剂量递增Ⅱ期临床研究
研究纳入44例透明细胞型mRCC、既往接受系统治疗≤1次、器官功能和身体状态良好的患者。研究开始时所有患者接受索拉非尼400 mg bid治疗4周,随后其中41例患者将剂量增至600 mg,bid,治疗4周后,有32例将剂量进一步增至800 mg,bid,持续治疗直至疾病进展(PD)或不能耐受。32例患者中维持治疗25例,减量治疗7例。
结果显示,CR 7例(16%),PR 17例(39%),SD≥6个月9例(20%),PD 11例(25%)。患者的中位PFS为8.43个月,中位OS为11.47个月。患者对索拉非尼800 mg bid耐受性良好,不良反应可预测并易于管理。对于PD患者,索拉非尼剂量增加后可能进一步显示临床获益。
目前50%的肾细胞癌(RCC)发现时病灶小且预后好,但也有1/3的患者在诊断时已经发生转移,其中多数为透明细胞型。细胞因子(干扰素α、白介素-2)一直用于RCC的治疗,但往往效果不佳。此外,RCC还可选择转移灶手术切除、化疗等方案,但5-FU、长春新碱、吉西他滨及激素疗法对转移性RCC的疗效并不理想,因此新疗法亟待开发!
索拉非尼在RCC中的靶向治疗
索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂。该药可抑制VEGFR-1-3,PDGFR-α、β,c-KIT、RET和FLT-3等激酶,从而同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。目前索拉非尼已在欧洲和美国被批准用于晚期RCC的治疗。以下就索拉非尼在RCC中应用的几项临床研究做一简要介绍。
TARGET研究
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。Escudier等纳入不可切除或转移性透明细胞型RCC患者903例。这些患者8个月内有过1次系统治疗失败史, ECOG PS 0~1,器官功能良好,无脑转移和MSKCC预后评分低或中度。按1:1将患者随机分为索拉非尼(400 mg,bid)组(451例)和安慰剂组(452例)。结果显示,索拉非尼组和安慰剂组的疾病控制率分别为84%和55%。2005年1月的独立评估中期分析结果显示,索拉非尼组与安慰剂组患者的无进展生存期(PFS)分别为5.5个月和2.8个月,治疗组患者的PFS延长了近1倍。2005年5月的分析结果表明,索拉非尼组患者OS增加了39%。安慰剂组有216例患者因疾病进展而转入索拉非尼组治疗。2006年9月(交叉16个月后),排除交叉因素后最终的OS分析数据显示,索拉非尼可显著延长晚期RCC患者的OS(索拉非尼与安慰剂组OS分别为17.8个月和14.3个月,HR=0.78,P=0.0287)和健康状况恶化时间(91天对比60天, P<0.0001)。
总之,索拉非尼可显著延长患者 PFS近1倍,并显著改善OS。索拉非尼组84%的患者临床获益,且耐受良好。
EU-ARCCS研究
EU-ARCCS是一项在欧洲进行的非随机、开放Ⅲb期临床研究,共纳入1155例ECOG PS 0~2、预期生存时间>2个月、≥1种系统治疗失败或不适合细胞因子治疗的晚期RCC患者。结果显示,索拉非尼治疗的疾病控制率为72.8%,中位PFS为6.8个月。该研究为欧洲更大范围的RCC患者提供了接受索拉非尼治疗的机会,确认了TARGET研究的疗效及安全性结果。
RAPSODY研究
该研究旨在观察索拉非尼联合不同剂量干扰素(IFN)一线治疗转移性RCC(mRCC,≥50%为透明细胞癌)的疗效。研究纳入既往接受肾切除术、有可测量病灶、ECOG PS 0~2、无系统治疗史、无脑转移的100例mRCC患者。所有患者口服索拉非尼400 mg bid,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周皮下注射3次(n=51);另一组患者加用IFN 3 MU,每周皮下注射5次(n=49)。结果显示,95例可评估患者的总体疾病控制率为68%,大剂量和小剂量干扰素组的疾病控制率分别为72%和75%,且小剂量组患者3~4级药物相关不良反应发生率更低。除疲乏和皮疹外,两组常见3~4级不良反应发生率相似。该Ⅱ期临床研究结果表明,索拉非尼 400 mg bid联合小剂量IFN 较联合大剂量IFN效果更好,且耐受性良好。
剂量递增Ⅱ期临床研究
研究纳入44例透明细胞型mRCC、既往接受系统治疗≤1次、器官功能和身体状态良好的患者。研究开始时所有患者接受索拉非尼400 mg bid治疗4周,随后其中41例患者将剂量增至600 mg,bid,治疗4周后,有32例将剂量进一步增至800 mg,bid,持续治疗直至疾病进展(PD)或不能耐受。32例患者中维持治疗25例,减量治疗7例。
结果显示,CR 7例(16%),PR 17例(39%),SD≥6个月9例(20%),PD 11例(25%)。患者的中位PFS为8.43个月,中位OS为11.47个月。患者对索拉非尼800 mg bid耐受性良好,不良反应可预测并易于管理。对于PD患者,索拉非尼剂量增加后可能进一步显示临床获益。
肺癌的流行病学及治疗现状
2004年中国肿瘤流行病学调查显示,肺癌在所有癌症发病中位居榜首,其主要危险因素是吸烟。目前NSCLC的主要治疗方法包括外科手术、放疗和化疗。与上述传统治疗相比,分子靶向治疗可以更加特异性地作用于肿瘤而毒性反应较轻。
索拉非尼单药治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期临床研究
该研究纳入52例NSCLC患者,其中1例为Ⅲb期,49例为Ⅳ期。患者连续服用索拉非尼400 mg,bid,28天为1个治疗周期直至患者PD或不能耐受。初步分析结果显示,31例患者SD(59%),中位PFS为11.6周(SD患者的PFS为23.7周),中位OS为29.3周。索拉非尼的不良反应主要在3级以下,腹泻、手足皮肤反应、乏力、恶心较常见。4例患者(8%)发生出血事件,其中3例鼻衄,1例伴肺部中心性空洞损害的鳞癌患者在停用索拉非尼30天后,接受肺部放射治疗后出现致死性肺出血。
索拉非尼联合化疗治疗晚期NSCLC临床研究
索拉非尼联合化疗治疗晚期癌症的Ⅰ期研究(100375),旨在探索不同剂量索拉非尼联合卡铂AUC 6 紫杉醇225 mg/m2治疗癌症的疗效。研究纳入150例实体肿瘤患者,其中黑色素瘤105例,NSCLC 15例,其他肿瘤30例。结果表明,联合治疗的疾病控制率达79%,患者中位PFS为34周,而且联合治疗并未增加原化疗方案的毒性。
索拉非尼联合化疗一线治疗NSCLC的全球Ⅲ期临床试验正在进行中。该研究包括在亚太地区(包括中国、韩国、印度、泰国、中国台湾等7个国家和地区)进行的12621研究(卡铂 紫杉醇联合索拉非尼)、在欧洲进行的12006研究(吉西他滨 顺铂联合索拉非尼)、在北美进行的ESCAP研究(卡铂 紫杉醇联合索拉非尼)和在欧洲进行的HOG LUN06-107研究(索拉非尼联合放化疗)。
小结
索拉非尼单药治疗NSCLC耐受性良好,临床获益率约达60%;索拉非尼联合卡铂 紫杉醇一线治疗NSCLC的初步研究显示出79%的临床获益,中位PFS可达34周;索拉非尼联合化疗治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究结果令人期待。
2004年中国肿瘤流行病学调查显示,肺癌在所有癌症发病中位居榜首,其主要危险因素是吸烟。目前NSCLC的主要治疗方法包括外科手术、放疗和化疗。与上述传统治疗相比,分子靶向治疗可以更加特异性地作用于肿瘤而毒性反应较轻。
索拉非尼单药治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期临床研究
该研究纳入52例NSCLC患者,其中1例为Ⅲb期,49例为Ⅳ期。患者连续服用索拉非尼400 mg,bid,28天为1个治疗周期直至患者PD或不能耐受。初步分析结果显示,31例患者SD(59%),中位PFS为11.6周(SD患者的PFS为23.7周),中位OS为29.3周。索拉非尼的不良反应主要在3级以下,腹泻、手足皮肤反应、乏力、恶心较常见。4例患者(8%)发生出血事件,其中3例鼻衄,1例伴肺部中心性空洞损害的鳞癌患者在停用索拉非尼30天后,接受肺部放射治疗后出现致死性肺出血。
索拉非尼联合化疗治疗晚期NSCLC临床研究
索拉非尼联合化疗治疗晚期癌症的Ⅰ期研究(100375),旨在探索不同剂量索拉非尼联合卡铂AUC 6 紫杉醇225 mg/m2治疗癌症的疗效。研究纳入150例实体肿瘤患者,其中黑色素瘤105例,NSCLC 15例,其他肿瘤30例。结果表明,联合治疗的疾病控制率达79%,患者中位PFS为34周,而且联合治疗并未增加原化疗方案的毒性。
索拉非尼联合化疗一线治疗NSCLC的全球Ⅲ期临床试验正在进行中。该研究包括在亚太地区(包括中国、韩国、印度、泰国、中国台湾等7个国家和地区)进行的12621研究(卡铂 紫杉醇联合索拉非尼)、在欧洲进行的12006研究(吉西他滨 顺铂联合索拉非尼)、在北美进行的ESCAP研究(卡铂 紫杉醇联合索拉非尼)和在欧洲进行的HOG LUN06-107研究(索拉非尼联合放化疗)。
小结
索拉非尼单药治疗NSCLC耐受性良好,临床获益率约达60%;索拉非尼联合卡铂 紫杉醇一线治疗NSCLC的初步研究显示出79%的临床获益,中位PFS可达34周;索拉非尼联合化疗治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究结果令人期待。
索拉非尼治疗晚期RCC中国用药研究由中国医学科学院肿瘤内科、北京大学第一医院泌尿外科、武汉同济医院肿瘤内科、浙江省肿瘤医院化疗科等4个研究中心共同完成。该研究2006年4月启动, 共纳入不能手术切除和(或)转移性RCC(透明细胞型为主)、有可测量病灶、距上次抗肿瘤治疗至少4周以上、ECOG PS 0~2、预期生存期>12周、重要脏器功能良好、无脑转移的患者62例。所有患者口服索拉非尼400 mg,bid。每4周为1个治疗周期。对患者每4周进行1次安全性访视,每8周进行1次实验室指标检查和肿瘤评估。
研究结果显示,截至2007年8月20日,共有57例患者完成至少1次肿瘤评估,中位治疗时间为32周。疗效评价结果表明,CR 1例(1.75%),PR 11例(19.30%),SD 36例(61.6%),PD 9例(15.79%),疾病控制率达84.21%,与TARGET研究结果一致。患者中位PFS为42周,中位TTP为41周,中位OS尚未达到。常见不良反应为手足皮肤反应、高血压等。该研究的毒性反应和疗效数据与TARGET研究数据相似,说明索拉非尼可有效控制中国晚期RCC患者的疾病进展,并具有良好的安全性。
研究结果显示,截至2007年8月20日,共有57例患者完成至少1次肿瘤评估,中位治疗时间为32周。疗效评价结果表明,CR 1例(1.75%),PR 11例(19.30%),SD 36例(61.6%),PD 9例(15.79%),疾病控制率达84.21%,与TARGET研究结果一致。患者中位PFS为42周,中位TTP为41周,中位OS尚未达到。常见不良反应为手足皮肤反应、高血压等。该研究的毒性反应和疗效数据与TARGET研究数据相似,说明索拉非尼可有效控制中国晚期RCC患者的疾病进展,并具有良好的安全性。
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